半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶和口腔鳞癌关系的研究进展

姬春华 刘 伟

(长春市第二医院,吉林 长春 130061)

半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶和口腔鳞癌关系的研究进展

姬春华 刘 伟1

(长春市第二医院,吉林 长春 130061)

口腔鳞状细胞癌;半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶;相关性

近年来，口腔鳞状细胞癌(OSCC)的发病机制成了越来越多学者探究的热点，研究表明，半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(Caspase)与OSCC的发生及发展有一定的相关性，二者关系的阐明对OSCC的诊疗及揭示其发病机制有重要的作用。现就对Caspase和OSCC的关系方面的研究进展作简要综述。

1 Caspase

1.1 Caspase的概念 Caspase是一系列有类似氨基酸顺序及结构的蛋白酶。Caspase 蛋白酶家族，同时具有半胱氨酸蛋白酶类和特异酶切天冬氨酸位点两大特性〔1〕，与真核细胞凋亡密切、细胞因子的成熟、细胞生长和分化有着密切的相关性，直接导致凋亡细胞解体。该酶原是一个单一的多肽,由三个部分构成。被激活后的Caspase变成结构为中间的两个小亚基单位及外周的两个大亚基单位的新的活性复合物,其每个复合物都有一个催化位点〔2〕。

1.2 Caspase的分类 Caspase家族一共有两类。第一类为起始者，第二类为执行者，其中第一类作用于细胞凋亡早期，第二类作用于细胞凋亡晚期。在非癌变细胞的细胞质中，Caspase以非活性酶原形式存在，而在细胞接受凋亡信号后，第一类Caspase活化，切割第二类Caspase，赋予其催化活性，使细胞凋亡。近年来，有学者发现Caspase除促使细胞凋亡外，还介导了细胞分化等过程〔3〕。

1.3 Caspase与细胞凋亡的关系 细胞凋亡是由基因控制的体内正常细胞有秩序的死亡，是多细胞生物体内的一个生理或病理条件下的重要生命现象。其形态学上的变化主要有DNA降解成为片段，最后被吞噬〔4〕。通常是Caspase介导蛋白裂解而导致凋亡。在凋亡途径中，Caspase 家族是多条凋亡通路的共同汇聚点，是执行凋亡的最终途径。细胞凋亡通过多因子复杂的相互作用产生凋亡信号，进而传递给Caspase，死亡受体和线粒体对死亡信号进行加工，从而决定是否启动凋亡通路〔5〕。

2 Caspase与OSCC的相关性

2.1 OSCC与细胞凋亡 TP53通过调控口腔扁平苔癣(OLP)上皮细胞分裂的调控周期，促进细胞保持高度增殖的状态，修复DNA损伤，从而抑制细胞凋亡，使细胞增殖紊乱，而发生癌变〔6〕。有学者通过对照实验发现了RNA在OSCC肿瘤标本的异常表达。RNA异常表达可能受到DNA甲基化等多种机制的调控，与OSCC的发病机制及转移有关〔7〕。RNA与OSCC细胞增殖及凋亡的稳态过程有关。维持细胞正常的数量，其失调引起的异常往往是肿瘤形成的重要原因。异常表达的RNA往往是通过调控信号通路中的相关靶基因来引起肿瘤的增殖、凋亡等行为的改变〔8〕。

2.2 Caspase与OSCC发生的分子水平联系 大量研究数据表示，细胞增殖的调控与细胞凋亡的紊乱都是肿瘤形成的原因，肿瘤的发生发展过程包括细胞凋亡状态以及其调控基因共同参与〔9,10〕。OSCC的发生不仅是细胞增殖异常的结果，也是细胞凋亡异常的结果〔11〕。当细胞增殖和凋亡的平衡被打破，细胞数量呈病理性增多，就形成了肿瘤的发生状态。Caspase在正常组织中高表达、促进细胞凋亡，维持细胞数目稳定。但在OSCC等癌变组织中，Caspase数量明显降低，标志着Caspase失去活性，也就意味着其不能引起正常的细胞凋亡，而使细胞异常增殖，引起癌变〔12,13〕。Reed〔14〕研究表明，细胞凋亡有TNFR和Fas引起的外在通路及线粒体的内在通路两条途径。TNFR和Fas通路〔15,16〕中FADD通过同源死亡域与其结合，然后结合属于Caspase家族的“引发剂”的procaspase- 8，使procaspase- 8活化，其活化后会引起一系列死亡因子释放，随后死亡因子结合到活化的凋亡激活因子上，此激活因子与procaspase- 9结合，至此，凋亡复合体形成。活化的procaspase- 9通过蛋白酶的分裂作用活化Caspase- 3，最终引起细胞凋亡的发生〔17〕。

2.3 Caspase与OSCC治疗的联系 已有的研究表明，Caspase蛋白在多种癌症，如：胃癌、前列腺癌、乳腺癌等病变中表达明显降低〔18,19〕，提示Caspase与OSCC也可能有一定的联系。目前，手术为OSCC的主要治疗方式，但手术影响颜面部美观，且预后较差，提示某种药物相关的非手术治疗或许会成为一种最有效的方案。比如，我们可以对OSCC患者进行术前诱导化疗，而在化疗前检测Caspase的水平有助于针对性的进行化疗，避免错过治疗的最佳时机〔20〕。还有学者研究表明，Caspase在OSCC中的表达显著低于正常组织，而在用平阳霉素治疗后Caspase的表达又明显增高到正常水平，这提示其可为OSCC的早期诊断、治疗及预后提供指导性作用〔21〕。

综上所述，Caspase与OSCC有一定的相关性。晚期OSCC可以发生淋巴结的远处转移。在口腔黏膜的癌症中，原位癌相对比较少见，而大多会发生在癌变的早期，但不排除有转为浸润性癌的危险，因此对癌症早期患者干预治疗会使患者死亡率也随之下降。因此，早发现、早诊断、早治疗十分重要。Caspase的水平降低可以促进OSCC的发生、发展，对检测Caspase有助于判断OSCC的病情及预后。

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〔2017- 02- 11修回〕

(编辑 滕欣航)

姬春华(1976- )，女，主治医师，主要从事口腔疾病研究。

R781

A

1005- 9202(2017)15- 3902- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.115

1 长春八一医院口腔科