高脂血症性胰腺炎的研究进展

左丽婷，陈 建，张海蓉

·新进展·

高脂血症性胰腺炎的研究进展

左丽婷，陈 建，张海蓉*

高脂血症已成为急性胰腺炎的主要病因之一，且高脂血症性胰腺炎(HLP)发病率逐年升高，但临床上对HLP的相关发病机制及诊治认识不足，加上其发病和治疗有一定的特异性，HLP的诊治易被延误。降脂药物、血液净化、低分子肝素、胰岛素、分子生物学治疗等是治疗HLP的主要措施，改变生活方式和控制诱发因素是预防本病的关键。HLP的确切发病机制目前仍不清楚，但随着研究的深入，已经对其发病机制有了进一步认识；同时因血液净化技术的发展、分子生物学治疗的革新，HLP的诊治已经有了质的飞跃，本文就HLP的诊治进展做一综述。

高脂血症；甘油三酯类；胰腺炎

左丽婷，陈建，张海蓉.高脂血症性胰腺炎的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(9)：1141-1146.[www.chinagp.net]

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急性胰腺炎(AP)是指由多种病因引起的胰酶激活,继以胰腺局部炎性反应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变。自从1952年KLATSKIN等[1]首次报道高脂血症与AP发病的关系，高脂血症已被公认为AP的病因之一。有研究显示高脂血症性胰腺炎(HLP)以血清三酰甘油(TG)升高为主，而与血清胆固醇无关[2]，故又称为高三酰甘油血症性胰腺炎(HTGP)。日本学者研究显示，与其他病因的AP相比，HLP的严重程度和并发症发生率更高,且严重的高脂血症是复发性胰腺炎和AP的独立危险因素，但在临床实践中常会误判[3]。所以掌握HLP的病因、临床特点及诊治技巧，对于医治和预防HLP的发生具有重要意义。AP是临床常见急危重症，且病因繁多。随着人们饮食结构及生活方式改变，HLP的发病率逐年上升，HLP较其他病因所致胰腺炎的病例数少、治疗上的特异性等使基层临床医师诊治HLP的经验不足，致使HLP病死率较高。本文总结了HLP的最新研究进展，可帮助临床医师了解HLP最新的发病机制及诊治方法，降低HLP的病死率和复发率。

1 高脂血症的病因

根据Frederickson的脂蛋白电泳结果可将高脂血症分为5型，临床上Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症诱发的AP最多见,Ⅰ型和Ⅴ型患者可直接引发AP，而Ⅳ型患者常在诱因作用下使血清TG快速升高而诱发AP[4]。

高脂血症按病因分为原发性高脂血症与继发性高脂血症。原发性高脂血症多见于遗传性缺陷，常见家族性脂蛋白酶缺乏和家族性Apo-C Ⅱ缺乏。继发性高脂血症的原因包括：(1)糖尿病：糖代谢紊乱易致脂质代谢紊乱。1型糖尿病(T1DM)患者胰岛素缺乏可致脂肪酶活性下降，TG分解减少。2型糖尿病(T2DM)由于胰岛素抵抗，脂肪酸过剩后肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成增多。有研究表明，糖尿病可作为一个独立因素使AP的发病率增加1.5～2.5倍[5]。(2)酗酒：酗酒导致高脂血症的机制尚未明确，可能是乙醇与游离脂肪酸(FFA)在肝脏氧化的竞争关系，使FFA过剩，TG合成增多。(3)妊娠：妊娠期间由于胰岛素耐受、Apo-CⅡ缺乏以及雌激素升高，使脂蛋白酯酶(LPL)、肝三酰甘油脂肪酶活性降低，TG和VLDL增加，在妊娠晚期更明显,更易发生AP。(4)药物：如三苯氧胺常用于乳腺癌伴雌激素受体阳性患者的辅助治疗，其可导致血脂升高而诱发AP[6]。口服避孕药亦可引起TG升高，可能与其含雌激素有关。其他导致TG升高的药物还有：雷洛昔芬(Raloxifene)、β肾上腺素能受体阻滞剂、利尿剂、蛋白酶抑制剂等，通过降低LPL活性，干扰TG的清除使血TG升高[7]。(5)另有报道显示，甲状腺功能低下、慢性肾功能不全等代谢性疾病也可引发高脂血症和HLP[8]。

2 HLP的发病机制

由于高脂血症常于严重应激、炎性反应时发生，所以高脂血症既是AP的病因，又是AP的常见并发症,两者相互关联。因此，在AP伴有高脂血症时，应注意其是因还是果。HLP的确切发病机制目前尚不清楚，目前较为认可的有如下假设。

2.1 FFA对胰腺组织的直接损害 TG被酯酶逐步分解为脂肪酸和甘油释放入血，在血液中脂肪酸与清蛋白结合运输至组织供氧化利用，对细胞无毒。大量的脂肪酸出现，超出了清蛋白的结合能力时就会产生大量的FFA,FFA通过细胞膜脂质过氧化反应对细胞膜产生毒性。同时因FFA的促炎反应，使胰腺腺泡细胞和脉管结构受到损害,随之释放的各种炎性递质和自由基可进一步加重胰腺腺泡细胞的炎性反应、水肿和坏死[9]。

2.2 胰蛋白酶原激活加速 FFA可导致胰腺腺泡细胞内Ca2+升高，而高Ca2+可使腺泡细胞分泌受阻，引起胰酶在细胞内活化，通过磷脂酶A2介导膜损伤。高三酰甘油血症时酶原向胰管管腔释放受阻，酶原与溶酶体水解酶形成大空泡，激活胰蛋白酶原，引起胰腺腺泡细胞自身消化[10]。

2.3 胰腺组织微循环障碍 胰腺毛细血管床内大量沉积的FFA和乳糜微粒可致毛细血管堵塞,影响胰腺组织的血液循环，而高TG时血液黏稠度和Ⅶ因子活性均升高，血流动力学异常，易形成血栓，加重胰腺微循环障碍，使胰腺组织缺血坏死[11]。

2.4 细胞内蛋白激酶C(PKC)的活化 在胰腺腺泡细胞内存在大量多种亚型的PKC，FFA可通过激活PKC造成胰腺细胞损伤。王亚军等[12]证实，FFA可诱导胰腺腺泡细胞的凋亡，激活PKC，导致胰腺腺泡细胞的损伤。

2.5 遗传学因素 CHANG等[13]研究发现，囊性纤维化跨膜通道调节因子突变和肿瘤坏死因子启动子多态性与HLP的发生均有相关性。CHANG等[14]另一项研究也发现，S447X突变的高脂血症患者有77.8%的概率罹患HLP。HLP的发生由多基因、多因素参与，因此HLP的发病机制仍需进一步深入研究。

3 HLP的诊断

HLP的发病率逐年上升，且预后差、易复发，正确及时地诊断非常重要，但临床上血清TG升高会影响血清淀粉酶测定，导致延误诊断HLP。参照《中国急性胰腺炎诊治指南》，HLP应符合AP的诊断标准[15]，但HLP也有其特异性，可以通过分析以下特点考虑是否是高TG引起的AP。

3.1 详询病史 有无高脂血症家族史、酗酒史、长期药物服用史及饮食习惯等。仔细询问有无引起TG升高的病因或诱因。

3.2 临床表现 HLP患者初期临床表现与其他病因引起的胰腺炎没有明显区别。当患者血清TG22.6 mmol/L时，可引发皮肤黄色瘤、视网膜脂血症；TG在1周内快速升高，同时可出现肝脾肿大，部分患者可出现与乳糜微粒血症综合征相关的神经症状、掌纹黄色瘤等[16]。

3.3 实验室检查 升高的TG是诊断的必要条件，虽然AP也会导致TG升高，但是其他病因引起的AP血清TG很少超过11.30 mmo1/L[8]。当TG500 mg/dl时可能会干扰血清淀粉酶的检测，造成淀粉酶正常或无明显升高[17],故测定血清脂肪酶活性在诊断HLP时有重要意义,但目前还没有公认的测量程序。

目前诊断HLP的主要依据为:(1)符合AP的诊断标准[15]；(2)血清TG11.30 mmol/L，或TG为5.65～11.30 mmol/L，血清呈乳糜状，并且排除AP的其他致病因素,同时存在高脂血症的病因或诱因及上述的一些特异性体征有助诊断[8]。

4 HLP的治疗

目前AP以内科综合治疗为主，在补液、营养支持、抗生素使用、益生菌应用等关键环节上有了一定认识。而HLP的治疗包括常规治疗和特异性治疗。

4.1 常规治疗

4.1.1 监护 从炎性反应到器官功能障碍，病情变化较多，应予细致的监护。采用急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分有助于动态评估病情程度。

4.1.2 早期液体复苏 AP时，由于多种炎性递质及细胞因子的级联放大反应，可致毛细血管内皮损伤、通透性增加，进而引发毛细血管渗漏综合征(SCLS)[18]，即血管内的大量液体转移到血管外，致机体有效血容量减少和组织间隙水肿。因此早期液体复苏有助于改善器官功能，也是迅速纠正组织缺氧、维持血容量及水盐电解质平衡的重要举措。目前有研究表明激进地补液可导致病死率上升[19],故提出早期目标靶向治疗(EGDT),从前负荷、有效灌注、组织耗氧等多方面反映了组织微循环状况，因而可以依照该指南指导临床液体治疗，其目标为心率80～110次/min、尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1、平均动脉压(MAP)≥65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、中心静脉压(CVP)8～12 mm Hg、血细胞比容(HCT)≥30%以及中心静脉血氧饱和度≥70%[20]。

但当体内液体积聚过剩时可使组织及细胞氧供产生障碍，所以当达到EDGT目标后，应调整体液分布，补液量要根据前一日的总出量进行调整，原则上要小于前一日的总出量,待全身炎症反应综合征(SIRS)缓解时结束液体复苏[21]。

4.1.3 营养支持 IOANNIDIS等[22]研究表明，重症急性胰腺炎(SAP)病死率与不能建立正氮平衡密切相关，营养支持可提高SAP患者的生存率。早期肠内营养(EN)为肠黏膜提供营养和消化道刺激，促进肠黏膜修复、绒毛变长，蛋白质和DNA合成增加，重建肠道菌群，减少肠内细菌和内毒素移位，减少炎性因子的释放与活性，降低肠源性感染的发生率。但目前国内外对EN治疗的时机仍存在争议,中国多数学者建议SAP患者入院后48～72 h，如病情平稳、胃肠功能初恢复、胰周炎症减退和血、尿淀粉酶恢复正常，宜开始EN[23]。虽然有些对照研究结果提示EN可提供充足的能量，但当患者出现消化道不耐受时，EN并不能完全提供患者所需的能量，此时仍需联合肠外营养(PN)才能保证足够的能量供应[24]。且如果患者合并肠梗阻或病情危重不能耐受放置营养管时，全肠外营养(TPN)仍为其营养途径，因此，TPN在SAP的营养支持中还不能被完全取代。故营养支持应遵循“个体化阶段性”原则，根据患者病情变化，进行“TPN→PN+EN→EN→口服”的营养支持模式[25]。HLP营养支持应严格限制输注脂肪乳剂，发病72 h内禁止输注任何脂肪乳剂，当患者症状缓解、血清TG降至5.65 mmol/L以下,可谨慎输注短、中链脂肪乳剂[26],应用脂肪乳剂过程中应定期行脂肪乳剂廊清试验，阳性者及时停用。

4.1.4 器官支持 AP时由于各种致病因素损伤胰腺腺泡细胞，激活炎性递质核转录因子kappa B(NF-κB)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、花生四烯酸代谢产物等发生“瀑布样级联放大反应”，当超过机体的抗炎能力时，炎症向全身扩散，出现SIRS,甚至可合并单个或多脏器功能衰竭(MOF),其中肺、心、肾最易受累，也是治疗的重点。目前有专家指出器官衰竭主要与过度的炎性损伤有关，器官支持虽然可使部分患者渡过难关，但相对于积极控制炎性反应，治疗策略上相对被动，治疗代价高，对后续发生的感染帮助较小[27]。所以早期抑制炎性反应尤为重要，但目前基于AP发病机制的特异性治疗较缺乏，基于SIRS的抗炎治疗也举步维艰。近年来NF-κB在AP发病机制中的作用已成为研究热点，NF-κB的异常激活促进促炎因子的释放，使AP从局部病变发展为SIRS和MOF,NF-κB在其中起着“信使”作用[28]。抑制 NF-κB可否阻止SAP病情恶化呢？HUANG等[29]研究显示高表达P65增加了雨蛙肽诱导的胰腺炎的严重程度。而NUEHÖFER等[30]研究显示：胰腺特异性敲除IκBα减弱了雨蛙肽诱导的AP。故NF-κB是否是引发AP的“双刃剑”，抑制NF-κB 的活化能否减轻SAP炎症程度仍需进一步探讨研究。

4.1.5 制酸及抑制胰液分泌 AP时，抑制胰液分泌可减轻自身消化、减少胰腺坏死。但最新研究结果不断质疑SAP的一些防治策略：SAP时，胰腺腺泡细胞凋亡或坏死，胞内酶原颗粒减少，胰腺外分泌功能已经受到抑制，此时继续抑制胰腺外分泌功能难以阻止SAP的进展或改善其结局[27]。故仍需要大样本多中心临床研究证据来证实这一观点。

4.1.6 抗生素的应用 纳入多篇随机对照临床试验研究的高质量荟萃分析均显示，AP初期是一种化学性炎性损伤，预防性应用抗生素不能显著降低患者病死率、胰腺坏死感染发生率及外科手术率，仅能降低胰腺之外的感染发生率[21]。

4.1.7 益生菌的应用 益生菌可调节肠道免疫和纠正肠道内菌群失调，从而重建肠道微生态平衡，维持肠道屏障功能，减少肠源性内毒素的产生和吸收。但益生菌应用于SAP患者尚存在一定的争议，很多临床研究和动物实验均肯定了益生菌在SAP中的治疗效果[31]，然而2008年发表在Lancet上的一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究却得出了相反的结论：预防性应用益生菌并不能使SAP患者感染性并发症的发生率降低[32]。目前对于SAP使用益生菌的担忧主要有以下方面：潜在的感染能力、毒性代谢产物、免疫不良反应及耐药性。因此SAP患者是否应该使用益生菌治疗、治疗的时间以及菌株种类尚未达成共识，这些问题需要进一步的研究。

4.2 HLP的特异性治疗 HLP的治疗关键是消除病因或诱因，短时间内迅速降低TG，理想状态是把TG降至5.65 mmol/L以下，目前主要有以下几种方法。

4.2.1 常规降脂药物 一旦患者能够耐受，应立即给予规范化药物降脂方案，其中非诺贝特、二甲苯氧庚酸、烟酸、ω-3脂肪酸是常用药物，贝特类常为首选，能提高高密度脂蛋白(HDL)，当低密度脂蛋白(LDL)升高时应选他汀类药物。MAKI等[33]研究显示：对于服用他汀类药物控制TG效果不理想的患者给予ω-3脂肪酸(2～4 g/d)后得到了良好效果。但长期应用降脂类药物可引起肝肾、肌肉损害及停药后血脂反跳等问题，目前仍需积极寻求其他方法来降脂。

4.2.2 胰岛素治疗 胰岛素可以增加脂肪酶mRNA的表达，激活LPL、加速乳糜微粒降解，显著降低血清TG[8]。同时因胰腺炎的应激反应及胰岛细胞受损，患者血糖常处于较高水平，应使用胰岛素使血糖降至11.1 mmol/L以下。故胰岛素不仅能够用于糖尿病患者，也可用于非糖尿病患者。

4.2.3 低分子肝素的应用 肝素能够增加脂肪酶，从而加速脂肪水解，降低血脂。肝素也能够降低血液黏稠度、避免血栓形成从而改善胰腺微循环；此外，肝素还能够降低因内毒素引起的核因子和促炎因子的表达。SCHERER等[34]报道使用肝素治疗HLP，患者的淀粉酶恢复正常时间、腹痛消失时间、住院天数均显著优于对照组，因此在患者没有应用肝素禁忌证的情况下，倡导早期使用，控制病情进展。但由于低分子肝素可使脂肪酶向肝脏的转运加速，导致其分解加快，延缓TG的代谢，因此单独使用肝素存在争议。已有研究发现，对HLP患者行肝素、胰岛素联合治疗可降低血清TG且显著缓解症状[16]。

4.2.4 血液净化 当上述措施效果不佳时，血液净化是临床治疗重症HLP常用的治疗方法，主要包括血液灌流(HP)、血液滤过(CVVH)、血浆置换(PE)等。有研究表明血液净化可快速降低血脂、去除炎性递质及细胞因子[35]。

4.2.4.1 HP 即将患者血液导入灌流器中，吸附血液中的有毒物质、炎性递质,清除各种毒素，净化血液。CVVH是利用半透膜原理，通过滤过压作用补充电解质溶液，同时滤出超滤液。有研究表明单独使用CVVH 或HP疗法可明显降低血清TG，患者临床症状有所缓解，预后也得到改善，但仍未达到理想效果[36]。ZHANG等[37]研究显示：HP联合CVVH治疗HLP效果明显优于单纯采用CVVH，HP联合CVVH能更有效地清除TG，降低多种促炎因子，从而迅速达到稳定内外环境、改善预后的目的。

4.2.4.2 PE PE常用于快速降低血清TG和预防HLP复发，已经获美国血液净化协会Ⅲ类认证。但部分患者在置换过程中会发生血流动力学不稳定，如低血压等，PE一般单次治疗需要输注2 500 ml血浆,大量输注异体血浆可致发热、过敏、传播疾病等风险[38]。因此，PE的安全性和治疗时机尚需进一步研究。而目前提出了双重滤过血浆置换(DFPP)，即对初次分离后的致病血浆进行二次分离,而后将清除致病因子后的血浆与血液有形成分一起输注体内的一种选择性血浆分离疗法。周恒杰等[39]比较了PE与DFPP在HLP的疗效，发现DFPP较PE清除TG的效率更高，且能防止大量输注异体血浆引起的并发症。但DFPP治疗后患者会出现纤维蛋白原和清蛋白的下降[38]，故DFPP对患者免疫功能影响如何，还需要进一步临床观察。HLP病理机制复杂，任何一种单一治疗均难以完全解决这个医学难题,关于血液净化治疗开始与结束的时机、治疗量的选择以及选择何种方法清除炎性递质等问题还需要进一步研究。

4.2.5 基因治疗 随着分子生物学的发展,基因治疗HLP备受关注。其中对于14位S447X基因突变所致的遗传性LPL缺乏患者，有研究通过免疫抑制治疗后经过3～12周，50%患者血清TG下降40%[40-41]，因此基因治疗可能有效。目前基因治疗的疗效和价值有待进一步证实和运用。

4.2.6 其他 MINAMBRES等[42]文献报道，由于高脂血症与各种胰腺疾病相关联，研究人员正进行蛋白质组学分析，试图阐明这种关联机制并为治疗提供新思路。且GERASIMENKO等[43]的一项研究揭示，阻断胰腺腺泡细胞内Ca2+电流，有效阻止了钙超载的发生，也许是潜在的治疗方向。这些研究结果均提示在分子水平的防治手段将是理想目标。

5 HLP的防治

HLP的病理生理机制是多因素参与的复杂过程，目前尚不完全清楚。以降脂治疗为中心并控制诱发HLP的各种风险因素，才能早期防治、改善预后。限制高脂饮食和改变生活模式是避免高脂血症患者发生或诱发AP的长期措施。

6 展望

AP是临床常见急危重症，随着人们饮食结构及生活方式改变，HLP的发病率逐年上升，但与其他病因的AP相比，HLP的严重程度和并发症发生率更高，同时因为HLP诊治的特异性使得HLP病死率较高，故掌握HLP的临床特点、诊断和治疗可降低HLP的误诊率和病死率。HLP的发生由多基因、多因素参与，因此HLP的发病机制仍需进一步深入研究，近年来NF-κB在AP发病机制中的作用已成为研究热点，抑制NF-κB 的活化能否减轻SAP炎症程度仍需进一步探讨研究。HLP病理机制复杂，任何一种单一治疗均难以完全解决这个医学难题,关于血液净化治疗开始与结束的时机、治疗量的选择以及选择何种方法清除炎性递质等问题还需要进一步研究。

作者贡献：左丽婷进行资料收集整理、撰写论文并对文章负责；陈建进行资料收集；张海蓉进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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检索词：pancreatitis，acute pancreatitis，hyperlipidemic pancreatitis，hyperlipidemia，hypertriglyceridemia，enteral nutrition，tumor necrosis factor-alpha，interleukin-6，interleukin-1，NF-kappa B，NF-κB，TNF-α，IκBα，SIRS，systemic inflammatory response syndrome，EGDT，early goal-directed therapy，SCLS，capillary leak syndrome，free fatty acid，probiotics，antibiotics，hemopurification，hemoperfusion，hemofiltration，plasma exchange；急性胰腺炎，高甘油三酯，高三酰甘油血症，高脂血症性胰腺炎，游离脂肪酸，乳糜微粒血症，补液，液体复苏，毛细血管渗漏综合征，早期目标靶向治疗，全身炎症反应综合症，脂肪乳剂廊清试验，核转录因子，肿瘤坏死因子α，白介素-1，白介素-6，营养支持，肠内营养，肠外营养，抗生素，益生菌，肠道微生态，降脂，胰岛素，低分子肝素，脂肪乳剂，血液净化血液灌流血液滤过血浆置换，双重滤过血浆置换，基因治疗。

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(本文编辑：赵跃翠)

Recent Developments in the Management of Hyperlipidemic Pancreatitis

ZUOLi-ting,CHENJian,ZHANGHai-rong*

DepartmentofGastroenterology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

*Correspondingauthor:ZHANGHai-rong,Professor,Chiefphysician;E-mail:zhr919@sina.com

Hyperlipidemia has become one of the leading causes of acute pancreatitis.Although the incidence of hyperlipidemic pancreatitis(HLP) increases year by year,its management is likely to be delayed due to clinical insufficient understanding of its pathogenesis and management as well as the specificity in its incidence and treatment.Lipid-lowering drugs,blood purification,1ow molecular heparin,insulin as well as molecular biotherapy,are the main measures which have been widely used for the treatment of HLP.Changing the lifestyle and controlling risk factors are the keys to preventing HLP.The exact pathogenesis of HLP remains unclear,but with the development of the research,further consensus has been achieved in its pathogenesis.Furthermore,with the development of blood purification technique,innovation of molecular biotherapy,the management of HLP has been improved greatly.In view of this,this article reviewed the recent developments in the management of HLP.

Hyperlipidemias；Triglycerides；Pancreatitis

R 576

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.09.023

2016-11-20；

2017-01-20)

650032云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院消化内科

*通信作者：张海蓉,教授，主任医师；E-mail:zhr919@sina.com