长春西汀药理作用与血管性痴呆的治疗

王立波 孟天娇 姜佳风 王玮瑶 陈飞儿 齐 玲 陈加俊 刘晓阳 孙文萍

(吉林大学中日联谊医院神经内科，吉林 长春 130033)

长春西汀药理作用与血管性痴呆的治疗

王立波 孟天娇1姜佳风1王玮瑶2陈飞儿2齐 玲2陈加俊 刘晓阳 孙文萍

(吉林大学中日联谊医院神经内科，吉林 长春 130033)

长春西汀；血管性痴呆；药理作用

近几年，血管性痴呆(VD)发病呈现逐年上升趋势，但目前尚缺乏系统有效的治疗方案。长春西汀(Vinpcetine)是一种吲哚类生物碱，实验条件下，可以通过几种机制对神经活动进行保护，包括抗感染、抗氧化、舒张血管以及抗癫痫等。在慢性脑血管病患者中，长春西汀可改善体内血液流变学异常改变，能显著舒张血管、改善血管内皮功能障碍，并且神经影像学观察发现，该药能选择特异性的增加脑血流和脑代谢速率，改善患者认知功能〔1〕。本文针对VD疾病特点，探讨长春西汀作用于VD的药理作用及疗效。

1 改善颅内血供

目前认为，大脑反复缺血缺氧所导致的海马环路胆碱系统受损为VD疾病进展的主要原因之一，而脑缺血导致的神经系统严重破坏，其恢复往往是漫长的过程，康复后抗缺血药物治疗对行为的恢复很重要，尤其针对认知和运动行为〔2〕。脑血管局部缺血坏死后会有新生内膜的形成，而异常的血管平滑肌细胞激活会进一步加重颅内局部组织缺血，形成恶性循环。临床观察发现，长春西汀可以改善血管重塑。进一步研究证实了长春西汀可以减少糖尿病大鼠的新生内膜形成，其机制可能是通过防止活性氧(ROS)活化和干扰MAPK、PI3K/Akt和核因子(NF)-κB信号传导通路进而抑制高糖(HG)诱导的血管平滑肌细胞(SMC)的增殖、化学激活和抗凋亡特性，最终实现对血管重塑的调控。同时实验发现，长春西汀全身给药可显著减少结扎后受损的新内膜形成，同时也可显著降低体外培养的人大隐静脉的自发重塑〔3〕。在培养的平滑肌细胞中，长春西汀可抑制细胞增殖，并具有剂量依赖性，同时造成细胞周期G1期停滞，可能与周期蛋白D1的减少和p27Kip 1水平增加有关；此外，也能抑制血小板衍生的生长因子(PDGF)所刺激的SMC的迁移和PDGF所诱导的I型胶原和纤维连接蛋白的表达〔4〕。

但值得注意的是，长春西汀可专门抑制细胞外信号调节的PDGF刺激的磷酸化(ERK)1/2，它可以明显降低胞内ROS的产生，这很大程度上取决于长春西汀介导的ERK1/2的活化和SMC的生长〔5〕，这些结果提示：长春西汀降低新生内膜增生和病理血管重塑的功能可能是通过抑制SMC的ROS产生和ERK1/2的活化来实现的。

大脑血管反应性(VMR)指的是颅内血管对外源性及内源性的血管舒缩物质的反应程度，其反应程度过低或过于敏感都对脑卒中后梗死区域局部血液供应不利。经过长春西汀治疗的患者，其VMR都能得到不同程度的改善，提示长春西汀可能为脑卒中后病灶血管收缩功能的恢复有所帮助，但进一步观察发现有必要用较高剂量的长春西汀来实现对VMR的大幅增加〔5〕，并且仍需具体实验对其作用机制进行深入探讨。

2 改善脑组织代谢

随着VD疾病进展，脑氧代谢率及脑葡萄糖代谢率也呈现出明显下降趋势，神经系统代谢紊乱。临床实验观察显示：长春西汀可在正常乳酸脱氢酶活性的水平下降低缺血缺氧视网膜的代谢需求，考虑长春西汀可能部分通过改变代谢来实现对局部缺血损伤的修复，尤其对神经组织的局部缺血具有有益的效果〔6〕；正电子发射计算机断层显像(PET)研究发现，2 w的长春丁汀静止治疗能有效改善慢性脑缺血患者脑血流量，进一步研究证实，长春西汀和吡硫醇的共同作用可提高患者的脑血管疾病的血液和血浆黏度，即提高血浆内红细胞含量，增加脑血管内血氧含量，促进血红蛋白内氧的释放，最终达到改善脑氧代谢率〔7〕。3-硝基丙酸(3-NPA)是一种毒素，在复合体Ⅱ的电子传递链中可作用于线粒体酶，并能够不可逆的抑制琥珀酸脱氢酶。以往对纹状体隔离的神经末梢(突触)研究中认为长春西汀的主要代谢产物3.4-二羟基苯乙酸(DOPAC)可降低多巴胺(DA)的含量，进一步实验中发现长春西汀也抑制了3-NPA-诱导的ROS的增加、脂质的过氧化和DA-醌产物的形成〔8〕。从中可以看出，由长春西汀和α生育酚所导致的DA下降可能导致3-NPA抑制了复合体Ⅱ，同时增加了DA-氧化产物，进而抑制呼吸链的其他位点，最终实现对氧化损伤的保护作用。

3 降低炎性损害

VD是一种慢性进行性疾病，大脑长期反复的缺血再灌注可导致组织变性进而促进炎性反应的发生，而后者又会促进VD疾病进一步加重〔9〕。机体在正常生理情况下，脂多糖(LPS)可诱导组织内巨噬细胞、中性粒细胞通过Toll-样受体4(TLR4)/ NF-κB信号通路产生炎性介质，后者包括炎症细胞因子和ROS，实验中利用小鼠足底内和腹膜内的LPS观察长春西汀预处理后对白细胞募集、氧化应激和促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-33)所产生的影响。结果显示长春西汀对上述方面具有显著的抑制作用，表明长春西汀可通过靶向NF-κB活化和NF-κB相关的细胞因子产生的巨噬细胞来治疗炎症〔10〕。2013年，Zhuang等〔11〕在体外实验中长春丁汀可显著减弱由氧化低密度脂蛋白诱导TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和基质金属蛋白酶-9的活性，实验结果表明，长春西汀可通过Akt/NF-κB依赖性途径抑制体内单核细胞黏附、氧化应激和炎症反应的发生。但值得注意的是，长春西汀也能显著减少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制还原型谷胱甘肽耗竭，增强超氧阴离子含量，并且也在一定程度上激活了IL-1β、TNF-α和NF-κB〔12〕，考虑长春西汀对机体炎性因子的调控可能存在一种负反馈调节或者是某种平衡介质，根据机体具体情况，将炎性反应对机体的保护作用发挥至较好的水平，但具体药理机制目前尚不清楚。但值得注意的是，长春西汀也能显著减少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制还原型谷胱甘肽耗竭，增强超氧阴离子含量，并且也在一定程度上激活了白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和NF-κB〔13〕，考虑长春西汀对机体炎性因子的调控可能存在一种负反馈调节或者是某种平衡介质，根据机体具体情况，将炎性反应对机体的保护作用发挥至较好的水平，但具体药理机制目前尚不清楚。

转运蛋白(TSPO)是膜蛋白的一类，对生物膜内外化学物质的转运和信号的交换起到重要的作用。实验中通过对BV-2小胶质细胞进行检测，发现LPS和糖氧缺乏(OGD)都能诱导TSPO的表达上调；同时发现TSPO可以激活小胶质细胞表达，而长春西汀又能结合TSPO；实验前将BV-2小胶质细胞利用LPS或OGD预处理之后，长春西汀能抑制其中硝酸氧化物和炎性因子的产生，如IL-1β、IL-6和TNF-α等〔14〕。提示长春西汀可能直接结合缺血核心区的TSPO进而发挥抗感染作用，增加了中枢神经系统的防御能力〔15〕。

4 改善神经突触损伤

高血压是脑血管疾病的主要危险因素，尤其是VD，这种神经性认知功能损害的主要原因之一是起源于长期持续的高血压、脑血流动力学或脑灌注不足、大脑完全或不完全缺血等。实验观察慢性高血压大鼠动物模型前额皮质、海马背侧和伏隔核中树突长度都有不同程度的降低〔11〕，进一步实验中发现双侧颈动脉结扎组中CA1区树突棘密度显著降低〔12〕。在对长春西汀疗效时观察大鼠脑切片中的2/3层椎体细胞发现其可导致树突棘结构动力学的大幅度增加，即表现在树突长度和新的回缩棘的变化〔16〕，可在一定程度上增加神经元树突棘的长度和数目，进而改善神经递质的释放和传递，减轻痴呆程度，考虑与改善VD痴呆发展有关。

5 其他途径

动脉粥样硬化是长期血管壁上脂质沉积和反复炎症发生的结果，同时也是造成心肌梗死和脑卒中的主要原因之一。胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)在动脉粥样硬化形成过程中起着关键作用，实验中发现，长春西汀可显著减少高脂肪喂养的载脂蛋白E(ApoE)敲除的小鼠动脉粥样硬化病变的形成，同时，也能明显减弱氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的吸收和泡沫细胞的形成〔14〕。考虑长春西汀可通过Akt/NF-κB依赖性途径抑制单核细胞黏附、氧化应激和炎症反应来发挥抗动脉粥样硬化作用，但其独立于巨噬细胞的PDE1的封锁作用〔17〕。

临床利用多普勒辅助检查技术调查患者口服每日长春西汀15 mg 3个月治疗后，检查中发现患者屏气指数(BHI)呈现逐渐上升趋势，说明长春西汀可改善大鼠随意皮瓣的存活，促进血管新生、增加血管内皮生长因子(VEGF)表达；同时，长春西汀可通过提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力、降低丙二醛(MDA)值来保护缺血再灌注损伤〔8〕。

6 结语和展望

目前，长春西汀已经成为临床上治疗和防治老年痴呆的重要药物，并且根据多次的实验以及长期的临床观察，发现长春西汀对VD患者改善认知障碍程度、减缓疾病进展也具有一定的疗效，但目前长春西汀针对VD的具体药理机制尚不是十分具体和全面，考虑目前国内VD发病率正呈现出逐年上升趋势，有必要对其作用于VD途径进行深入研究，提高疗效，进而改善VD患者预后。

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〔2016-01-09修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

吉林省教育厅项目(No.2016236)；吉林市科技计划项目(2013625024)；吉林大学项目(3R213N523430)

孙文萍(1973-)，女，主任医师，主要从事脑缺血性疾病研究。 刘晓阳(1973-)，男，副主任医师，主要脑缺血性疾病研究。

王立波(1975-)，女，副主任医师，主要从事脑血管疾病研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)02-0513-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.113

1 北华大学第一临床医学院 2 吉林医药学院病理教研室