幽门螺杆菌与胰腺癌关系的研究进展

郝月茗 孟祥伟

(吉林大学第一医院胃肠内科，吉林 长春 130021)

幽门螺杆菌与胰腺癌关系的研究进展

郝月茗 孟祥伟

(吉林大学第一医院胃肠内科，吉林 长春 130021)

幽门螺杆菌；胰腺癌

胰腺癌是致死性强的恶性肿瘤之一，预后极差，其发病率呈逐年增长趋势。胰腺癌的发生发展与遗传、吸烟、高脂饮食、慢性胰腺炎、亚硝酸化合物、消化性溃疡等因素密切相关〔1〕。胰腺癌缺乏高度敏感而特异的检测方法，早期症状不明显，不容易被发现，从而不能被及时诊治。近年来幽门螺杆菌(H.pylori)感染与胰腺癌发病相关性受到国内外学者广泛关注，但是H.pylori与胰腺癌相关性研究得出结论各不相同。本文就H.pylori感染与胰腺癌关系的研究进展进行综述。

1 H.pylori感染与胰腺癌

1.1H.pylori感染与胰腺癌有相关性 早在1998年，Raderer等〔2〕研究发现奥地利胰腺癌患者(92例)H.pylori阳性率是对照组(35例大肠癌患者和27例健康者)的2倍(OR=2.1，95%CI1.09～4.05)，并对其中20例胰腺癌组织和癌旁组织进行显微镜观察，并没有发现H.pylori感染胰腺的直接证据，这提示胰腺癌与H.pylori之间存在一定关联，H.pylori可能是胰腺癌相关的一个潜在的致病因素。在芬兰的29 133例男性烟民的前瞻性对列研究中发现，H.pylori血清抗体阳性的人群胰腺癌的患病风险增加(OR= 1.87，95%CI1.05～3.34)，而H.pylori的细胞毒素相关蛋白(CagA)阳性的感染者患胰腺癌的风险更高(OR=2.01，95%CI1.09～3.70)〔3〕。据此推测胃肠道内定植或者感染的H.pylori,尤其是CagA阳性的H.pylori菌株可增加胰腺癌的风险。窦逾常等〔4〕采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测胰腺癌患者(85例)和健康对照者(136例)血清中的抗H.pylori-免疫球蛋白(Ig)G抗体，用Western印迹方法对抗H.pylori-IgG抗体阳性的血清进行抗CagA抗体及抗空泡毒素(VacA)抗体检测，研究发现胰腺癌组的H.pylori感染率明显高于健康对照组，胰腺癌患者中CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染率明显高于CagA-VacA-H.pylori 菌株，说明不同H.pylori菌株感染与胰腺癌的发病风险不一，其中 CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染与胰腺癌的发病风险更为密切。朱喜成等〔5〕也得出类似结论，并分析得出在不同部位的胰腺癌之间H.pylori感染率未显示出差异,提示H.pylori感染可能与胰腺癌发生的部位无关。

Risch等〔6〕选取美国康涅狄格州373例胰腺癌患者，并设立690例与之年龄、性别等匹配的健康人群做对照，通过ELISA法测定H.pylori血清学抗体和CagA，结果发现胰腺癌的风险增加与非O血型和CagA阴性但H.pylori血清抗体阳性感染相关(OR=1.37，95%CI1.02～1.83；OR=1.68，95%CI：1.07～2.66)，并发现胰腺癌风险和CagA阴性但H.pylori血清抗体阳性的相关性在非-O血型人群中比O型人群更为明显(OR=2.78，95%CI1.49～5.20;OR=1.28，95%CI：0.62～2.64)，提示CagA阴性的H.pylori菌株感染是胰腺癌的危险因素，而ABO血型通过影响H.pylori的定植从而影响着胰腺癌患病风险。进一步深入研究推测可能是ABO基因型或者表型状态影响了H.pylori的行为，从而影响了胃和胰腺的分泌功能，而这些最终导致饮食和吸烟相关的亚硝胺暴露，因此增加了胰腺癌的风险〔7〕。随后Risch等〔8〕又对中国上海的761例具有代表性的胰腺癌患者和794例随机选择的对照受试者病例进行对照研究，用ELISA检测胰腺癌患者血清H.pylori抗体及CagA抗体，结果发现与二者均为阴性的个体相比，CagA阳性并H.pylori血清学阳性可降低胰腺癌的风险(OR为0.68，95%CI：0.54～0.84)，而CagA阴性但H.pylori血清学阳性可增加胰腺癌的风险(OR为1.28，95%CI：0.76～2.13)。CagA阳性与吸烟、性别、年龄、身体质量指数之间无相互作用。据此推测H.Pylori对胰腺癌影响因菌株种类的不同而异，可以通过对定植的H.pylori 菌株的改造来降低胰腺癌的风险。

1.2H.pylori感染与胰腺癌无相关性 de Martel等〔9〕对参加Kaiser Permanente医疗保健计划并且从1964～1969年参加多项健康检查128 992例成人中，筛选出104例胰腺癌患者和262例对照者进行巢式病例对照研究，结果发现H.pylori阳性(OR=0.85,95%CI: 0.49～1.68)和CagA蛋白阳性(OR=0.96,95%CI:0.48～1.92)都与胰腺癌的发展无关。Lindkvist等〔10〕对瑞典马尔默的33 346例居民进行了一项健康筛查，并对87例胰腺癌患者和263例健康者进行巢式病例对照研究发现H.pylori感染与胰腺癌没有相关性(OR=1.25,95%CI:0.75～2.09)。Gawin等〔11〕将波兰139例胰腺癌患者和177例对照者纳入研究，显示胰腺癌患者中H.pylori感染阳性率87.1%，而对照组中H.pylori感染阳性率82.5%，两者无明显差异(Pgt;0.05)，同时也对CagA蛋白阳性率进行了比较，发现二者无明显差异(83.5% vs 84.9%,Pgt;0.05),提示H.pylori感染对胰腺癌发展并没有作用。来自芬兰的巢式病例对照研究，用血清学检测H.pylori的15种特异性抗原的抗体，发现无论是H.pylori血清抗原还是抗原各种组合都和胰腺癌无相关性(OR=0.85,95%CI0.49～1.49)，提示H.pylori不是胰腺癌的危险因素〔12〕。

1.3H.pylori感染与胰腺癌的meta分析 Trikudanathan等〔13〕对利用MEDLINE 和EMBASE数据库进行荟萃分析，涉及六项研究包含2 335例患者，发现H.pylori感染与胰腺癌之间有显著关联(OR1.38,95%CI:1.08～1.75;P=0.009)，而CagA阳性与胰腺癌之间无显著关联。Xiao 等〔14〕利用PubMed、EMBASE，Cochrane图书馆、CNKI等数据库对H.pylori感染与胰腺癌进行荟萃分析结果：欧洲集团：OR1.56，95%CI：1.15～2.10；东亚集团：OR2.01，95%CI:1.33～3.02；北美洲组：OR1.17，95%CI0.87～1.58；说明H.pylori感染与胰腺癌有着重要但微弱的关联，尤其在欧洲和东亚,但CagA阳性与胰腺癌风险无相关性。Wang等〔15〕根据Medicine和Pubmed数据库之间的关联，对H.pylori感染和胰腺癌相关性进行了Meta荟萃分析(2 049例患者和2 861例对照)，发现在东方人口中H.pylori血清学阳性并CagA蛋白阳性能降低胰腺癌的风险，而在西方国家，它们之间并没有显著地相关性。这些meta分析并没对CagA阴性的H.pylori感染与胰腺癌的相关性作分析。

2 H.pylori感染导致胰腺癌发生的可能机制

Jesnowski等〔16〕采用巢式PCR 技术去检测从胰腺癌患者收集的胰液和胰腺活检组织检测H.pylori，未检测到H.pylori DNA，说明虽然H.pylori 感染与胰腺癌有一定的关联，但H.pylori 可能并不是通过直接感染作用于胰腺组织而使胰腺发生癌变。Nilsson等〔17〕用螺杆菌种属特异的PCR扩增、测序技术从石蜡包埋的胰腺癌组织中提取DNA，结果发现75%的胰腺癌组织有表达，推测H.pylori DNA在胰腺癌的发展中可能起到作用。Takayama等〔18〕发现H.pylori感染后会引起胰腺细胞血管内皮生长因子(VEGF)和白细胞介素(IL)-8分泌水平升高，核转录因子(NF)-κB、激活子蛋白(AP)-1和血清应答元素(SRE)的活性增强，用蛋白质印迹法检出H.pylori感染的胰腺癌患者的癌细胞中存在CagA蛋白，说明H.pylori 感染亦有诱导胰腺细胞恶化的潜能，机制可能与H.pylori 感染引起胃癌机制类似，据此推测早期筛检H.pylori感染的高危人群，有针对性地治疗或者根除H.pylori，对降低胰腺癌的发病率具有重要意义。H.pylori感染促进胰腺癌进展的作用机制多考虑为一方面可能由于H.pylori 感染改变了上消化道病理生理学，导致胰腺对致癌物质的易感性增强，H.pylori感染可促进胃内致突变的N-亚硝酸化合物的合成，具有下游致癌作用；另一发面H.pylori感染会影响胃部的激素分泌。胃窦部H.pylori定植，会引起高胃泌素血症，使得胃壁对胃泌素的敏感性增加，促使胃酸分泌过多，刺激胰腺分泌碳酸氢盐和基础胰液增加，从而诱导胰腺上皮细胞增生和导管细胞DNA合成增多〔1〕。H.pylori在胃窦部定植能使胃窦D细胞减少，引起生长抑素减少，而减少的生长抑素会刺激胰腺增殖〔19〕。此外,CagA阳性对胰腺癌的保护机制，可能是H.pylori通过降低食欲刺激〔20〕，从而减少肥胖率，降低胰腺癌的风险。

综上，大都采用血清学方法测定H.pylori阳性率与CagA阳性率，从而进行与胰腺癌的相关性研究，其方法特异性差，但是直接从胰腺癌组织中找到有关H.pylori的证据相对比较困难。骨髓间充质干细胞(BMSCs)感染和胰腺癌之间的关系可能是复杂的，受遗传易感性、免疫学、环境等多因素的影响。各研究样本大小不一，采用的检测方法精确性存在差异，一些其他相关影响因素调整不同，混杂因素不可测或者测量不准确等,都可能导致得出的结果存在矛盾之处。但整体来看这些研究数据，还是比较支持H.pylori在胰腺癌发展中起着一定作用。对于荟萃分析结果所呈现的东西方差异，一方面可能是由于地域、种族、生活条件使H.pylori对人体影响不同，另一方面可能是由于H.pylori菌株有遗传多样性，毒力特性亦不相同〔21〕。BMSCs对胰腺癌发生的确切机制尚不清楚，尚待充分解释。不同菌种的BMSCs对胰腺癌的影响不同，这提示可能通过改造BMSCs去降低胰腺癌的风险，至于是否需要彻底根除BMSCs还需要大型的前瞻性研究去进一步证实。

1Risch HA.Etiology of pancreatic cancer,with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity〔J〕.J Nat Cancer Institute,2003;95(13):948-60.

2Raderer M,Wrba F,Kornek G,etal.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer〔J〕.Oncology,1998;55(1):16-9.

3Stolzenberg-Solomon RZ,Blaser MJ,Limburg PJ,etal.Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst,2001;93(12):937-41.

4窦逾常,王江滨.胰腺癌患者幽门螺杆菌感染的检测及临床意义〔J〕.吉林大学学报(医学版),2008;34 (2):317-9.

5朱喜成,窦逾常.幽门螺杆菌感染与胰腺癌发生的相关性分析〔J〕.吉林医学,2009;30 (23):2970-1.

6Risch HA,Yu H,Lu L,etal.ABO blood group,Helicobacter pylori seropositivity,and risk of pancreatic cancer:a case-control study〔J〕.J Natl Cancer Inst,2010;102(7):502-5.

7Risch HA.Pancreatic cancer:Helicobacter pylori colonization,N-nitrosamine exposures,and ABO blood group〔J〕.Mol Carcinog,2012;51(1):109-18.

8Risch HA,Lu L,Kidd MS,etal.Helicobacter pylori seropositivities and risk of pancreatic carcinoma〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2014;23(1):172-8.

9de Martel C,Llosa AE,Friedman GD,etal.Helicobacter pylori infection and development of pancreatic cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008;17(5):1188-94.

10Lindkvist B,Johansen D,Borgström A,etal.A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the risk for pancreatic cancer〔J〕.BMC Cancer,2008;8:321.

11Gawin A,Wex T,Lawniczak M,etal.Helicobacter pylori infection in pancreatic cancer〔J〕.Pol Merkur Lekarski,2012;32(188):103-7.

12Yu G,Murphy G,Michel A,etal.Seropositivity to Helicobacter pylori and risk of pancreatic cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2013;22(12):2416-9.

13Trikudanathan G,Philip A,Dasanu CA,etal.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer.A cumulative meta-analysis〔J〕.JOP,2011;12(1):26-31.

14Xiao M,Wang Y,Gao Y.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer development:a meta-analysis〔J〕.PLoS One,2013;8(9):e75559.

15Wang Y,Zhang FC,Wang YJ.Helicobacter pylori and pancreatic cancer risk:a meta-analysis based on 2,049 cases and 2,861 controls〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(11):4449-54.

16Jesnowski R,Isaksson B,Möhrcke C,etal.Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma〔J〕.Pancreatology,2010;10(4):462-6.

17Nilsson HO，Stenram U，Ihse I，etal.Helicobacter species ribosomal DNA in the pancreas，stomach and duodenum of pancreatic cancer patients〔J〕.World J Gastreenterol，2006;12(19):3038-43.

18Takayama S,Takahashi H,Matsuo Y,etal.Effects of Helicobacter pylori infection on human pancreatic cancer cell line〔J〕.Hepatogastroenterology,2007;54(80):2387-91.

19Nilsson HD,Stenram U,Ihse I.Helicobacter species ribosomal DNA in the pancreas,stomach and duodenum of pancreatic cancer patients〔J〕.World J Gastroenterol,2006;12 (19):3038-43.

20Wren AM,Bloom SR.Gut hormones and appetite control〔J〕.Gastroenterology,2007;132(6)：2116-30.

21Wroblewski LE,Peek RM,Wilson KT.Helicobacter pylori and gastric cancer:factors that modulate disease risk〔J〕.Clin Microbiol Rev,2010;23(4):713-39.

〔2016-07-17修回〕

(编辑 袁左鸣)

R735.9

A

1005-9202(2017)22-5740-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.112

孟祥伟(1961-)，男，主任医师，主要从事胃肠道疾病及肝病诊疗临床研究。

郝月茗(1991-)，女，硕士，主要从事消化系统疾病研究。