心血管疾病中RP105作用机制

曾 萍 杨 简 范致星

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾病中RP105作用机制

曾 萍 杨 简 范致星

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾病；RP105；Toll样受体(TLR)4

RP105最早被发现为一种B细胞表面分子，能促进B细胞增殖及其介导的炎症反应。RP105是Toll样受体(TLR)家族成员，其胞外段富含亮氨酸重复序列，胞内段有一个简短的胞质尾区，RP105与TLR4在结构上很相似，但与TLR4相比，缺少胞内Toll-白细胞介素(IL)-1受体结构域，它与髓样分化蛋白(MD)-1组合成复合物RP105-MD1，后者能结合TLR4-MD2复合物，从而抑制TLR4信号通路〔1〕。因此，RP105可以作为TLR4信号通路的特异性抑制剂。本文主要对RP105抑制TLR4途径在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)、动脉粥样硬化(AS)及心肌梗死(MI)中的机制进行相关综述。

1 RP105与MIRI

恢复冠状动脉血液灌注是治疗冠心病的最有效方法，然而同时会导致缺血心肌细胞代谢功能障碍及结构破坏加重，造成MIRI，因而其治疗效果大大降低，如何减轻MIRI是目前治疗心肌缺血亟待解决的难题。TLR4信号通路在MIRI中起到重要作用〔2〕，RP105作为TLR4信号通路的特异性抑制剂，能有效抑制MIRI中TLR4介导的炎症反应，减少MIRI相关炎性因子的产生。研究证实，MI后TLR4 mRNA水平明显升高〔3〕。研究者利用RP105转染腺病毒，并将其注射到大鼠心肌，再对实验大鼠进行缺血及再灌注处理，实验结果表明心肌RP105高表达组可以明显降低促凋亡因子〔如B细胞淋巴瘤基因-2相关x因子(Bax)、半胱氨酸天冬氨敏蛋白酶(casepase)3、细胞色素C〕水平，并升高抗凋亡因子B细胞淋巴瘤(Bal)-2水平，从而得出结论，RP105可以通过发挥抗凋亡作用抑制MIRI的发生〔4〕。Bastiaansen等〔5〕应用基因敲除技术制备RP105-/-大鼠，在缺血及再灌注处理RP105-/-大鼠及野生型大鼠后发现，RP105-/-组大鼠心肌中，具有促炎作用的核转录因子(NF)-κB和Ly6Chi单核细胞表达量均明显升高〔5〕。通过促进RP105表达抑制TLR4信号转导途径可以减轻MIRI。

2 RP105与AS

AS是导致急性心脏事件发生的主要原因，炎症反应在AS斑块发生、形成、破裂各阶段均起重要作用。人和鼠类富含脂质的AS斑块区域高表达TLR4，氧化后巨噬细胞内TLR4表达上调〔6〕，有研究表明，TLR4及其受体蛋白Myd88在斑块形成及发展过程中起到重要作用，其低水平可以抑制斑块形成，高水平会促进AS形成进展〔7〕。研究者在一项TLR4基因敲除大鼠实验中发现，TLR4缺乏组AS发生时间较对照组早，且血管内斑块形成面积较对照组明显升高〔8〕。应用TLR4拮抗剂可以抑制早期斑块形成〔9〕。Karper等〔10〕在RP105-/-大鼠实验中发现，RP105能使活化的B细胞数量显著降低，B细胞活化因子(BAFF)水平明显升高，巨噬细胞数量减少40%，AS斑块减少57%，RP105缺乏可能会促进血管平滑肌细胞增殖，有利于新生血管内膜形成，有效缓解AS形成。另一项研究表明，在低密度脂蛋白受体及RP105联合缺乏(LDLr-/-RP105-/-)的大鼠试验中，给两组大鼠饲喂高脂高胆固醇饮食6 w后，发现LDLr-/-RP105-/-组AS斑块比对照组少40%，并且血清中免疫球蛋白(Ig)G、IgM、腹膜B细胞、损伤巨噬细胞数量都明显减少〔11〕。因此，RP105缺乏能有效抑制斑块形成，应用RP105特异性拮抗剂可能是治疗AS斑块的新方法。

3 RP105与MI

近年来，MI相关死亡人数不断上涨，其治疗方法主要是恢复心肌的血液灌注以挽救濒死心肌，保护和维持心脏功能。近年来，研究发现RP105与MI密切相关。TLR4作为一种固有免疫系统受体，抑制MI后心肌功能恢复，TLR4及其配体纤连蛋白-外显子(ED)A会进一步恶化心肌重构〔12，13〕，RP105能有效抑制TLR4信号通路激活引起的炎症反应。Riad等〔14〕进行了一项TLR4基因敲除鼠实验，结扎小鼠冠状动脉造成其MI状态，维持6 d后研究发现，TLR4-/-小鼠心肌功能较对照组高，并且心肌重构程度、心房利钠肽等均较对照组明显降低，这说明TLR4会促进MI后心肌重构的发生。Louwe等〔15〕用RP105-/-鼠进行实验研究，制备MI模型后，应用脂多糖(LPS)刺激机体产生炎症反应，结果显示RP105-/-鼠的MI面积并没有改变，而且同时会导致MI后心肌扩张，这项实验证实RP105可能会缓解MI，保护并维持心脏功能。另一项研究表明，在制备急性MI大鼠模型后，发现TLR4-/-鼠死亡率较对照组降低，心肌重构面积缩小，炎性因子〔IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等〕减少〔16〕。

1Divanovic S，Trompette A，Atabani SF，etal.Negative regulation of Toll-like receptor 4 signaling by the Toll-like receptor homolog RP105〔J〕.Nat Immunol，2005；6(6)：571-8.

2Yang Z，Deng Y，Su D，etal.TLR4 as receptor for HMGB1-mediated acute lung injury after liver ischemia/reperfusion injury〔J〕.Lab Invest，2013；93(7)：792-800.

3Akira S，Takeda K，Kaisho T.Toll-like receptors：critical proteins linking innate and acquired immunity〔J〕.Nat Immunol，2001；2(8)：675-80.

4Yang J，Guo X，Ding J，etal.RP105 protects against apoptosis in ischemia/reperfusion-induced myocardial damage in rats by suppressing TLR4-mediated signaling pathways〔J〕.Cell Physiol Biochem，2015；36(6)：2137-48.

5Bastiaansen AJ，Karper JC，Wezel A，etal.TLR4 accessory molecule RP105 (CD180) regulates monocyte-driven arteriogenesis in a murine hind limb ischemia model〔J〕.PLoS One,2014;9(6):e99882.

6Edfeldt K，Swedenborg J，Hansson GK，etal.Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions a possible pathway for plaque activation〔J〕.Circulation，2002；105(10)：1158-61.

7Michelsen KS，Wong MH，Shah PK，etal.Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2004；101(29)：10679-84.

8Ding Y，Subramanian S，Montes VN，etal.Toll-like receptor 4 deficiency decreases atherosclerosis but does not protect against inflammation in obese low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012；32(7)：1596-604.

9Lu Z，Zhang X，Li Y，etal.TLR4 antagonist reduces early-stage atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.J Endocrinol，2013；216(1)：61-71.

10Karper JC，de Jager SC，Ewing MM，etal.An unexpected intriguing effect of toll-like receptor regulator RP105 (CD180) on atherosclerosis formation with alterations on B-cell activation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013；33(12)：2810-7.

11Wezel A，van der Velden D，Maassen JM，etal.RP105 deficiency attenuates early atherosclerosis via decreased monocyte influx in a CCR2 dependent manner〔J〕.Atherosclerosis，2015；238(1)：132-9.

12Frantz S，Kobzik L，Kim YD，etal.Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium〔J〕.J Clin Invest，1999；104(3)：271.

13Arslan F，Smeets MB，Vis PW，etal.Lack of fibronectin-EDA promotes survival and prevents adverse remodeling and heart function deterioration after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2011；108(5)：582-92.

14Riad A，Jäger S，Sobirey M，etal.Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice〔J〕.J Immunol，2008；180(10)：6954-61.

15Louwe MC，Karper JC，de Vries MR，etal.RP105 deficiency aggravates cardiac dysfunction after myocardial infarction in mice〔J〕.Int J Cardiol，2014；176(3)：788-93.

16Timmers L，Sluijter JP，van Keulen JK，etal.Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2008；102(2)：257-64.

〔2016-12-10修回〕

(编辑 王一涵)

R363

A

1005-9202(2017)22-5710-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.101

国家自然科学基金资助项目(No.81200088，81470387)；宜昌市科技研究与开发项目(No.A12301-01)

杨 简(1982-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在读硕士，主要从事冠心病研究。