脓毒症并发急性肾损伤患者RAAS水平与GFR的关系

叶声 方丽 王迪芬 唐忠平△

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳， 550004；2.贵阳市第一人民医院重症医学科，贵州 贵阳，550001；3.贵州医科大学附属医院重症医学科，贵州 贵阳，550004)

脓毒症并发急性肾损伤患者RAAS水平与GFR的关系

叶声1方丽2王迪芬3唐忠平2△

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳， 550004；2.贵阳市第一人民医院重症医学科，贵州 贵阳，550001；3.贵州医科大学附属医院重症医学科，贵州 贵阳，550004)

目的 探讨脓毒症并发急性肾损伤(AKI)患者肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平与肾小球滤过率(GFR)的关系。方法 测定ICU脓毒症AKI患者的RAAS水平、血清肌酐(serum creatinine,SCr)与Cys C水平，并评估GFR，分析各指标间的相关性。结果 Cys C、肾素、血管紧张素I浓度与GFR呈负相关；Cys C和血清肌酐正相关。结论 脓毒症AKI患者Cys C是GFR的内源性标志物，RAAS水平可能影响GFR。

急性肾损伤； 脓毒症； 胱抑素C； 肾小球滤过率

脓毒症并发急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)往往提示病情恶化。朱艳等[1]的研究指出脓毒症患者肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)过度活化，可造成肝、肾、心脏等脏器的功能障碍。AKI作为肾功能障碍的早期阶段，其发生、发展将导致急性肾功能衰竭、慢性肾功能障碍等严重后果，因此AKI的早期诊断与干预愈来愈受到重视。众多针对AKI早期诊断、早期干预的研究指出，与血清肌酐(serum creatinine, SCr)相比，血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)能更准确、更早地反映肾功能变化，可能替代血清肌酐用来评估患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)[2-3],从而对早期脓毒症并发AKI做出更早的评估。 本研究拟探讨脓毒症AKI患者RAAS水平、Cys C、Scr与GFR间的关系，为提早预测脓毒症AKI提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及排除标准 根据2012年脓毒症与AKI相关指南[4-5]，选择确诊脓毒症并发AKI 的患者作为研究对象，排除既往明确肾功能损害的患者。随机选取贵阳市第一人民医院重症医学科符合脓毒症并发AKI的患者30例。AKI的定义：(1)在48h内SCr上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；(2)7 d内发生的肾功能损害，SCr上升达基础值的1.5倍；(3)尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续6h。AKI的分期：1期SCr达基础值的1.5～1.9倍或上升≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)，尿量<0.5 mL/(kg·h)持续6～12 h；2期SCr达基础值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/(kg·h)超过12 h；3期SCr达基础值的3倍或升至≥4.0 mg/dL(≥353.6 μmol/L)和(或)开始肾脏替代治疗和(或)年龄<18岁者估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降至<35 mL/(min· 1.73 m2)，尿量<0.5 mL/(kg·h),超过24 h和(或)无尿超过12 h。

1.2 检测方法 确诊脓毒症性AKI后，检测所有研究对象肾素活性、血管紧张素I(37 ℃、4 ℃)、醛固酮。均取仰卧位、外周静脉采血4 mL，迅速注入抗凝管中，放入4 ℃冰水中冷却并送检。采用放免法测定血管紧张素I(37 ℃、4 ℃)、计算法测定肾素活性[肾素活性=(血管紧张素I 37 ℃-血管紧张素I 4 ℃)×0.74)]、化学发光法测定醛固酮水平。同时检测患者SCr、CysC水平。采用MDRD计算公式(均由计算机软件处理)，以此估计GFR值。男性GFR=186 xScr-1．154 xAge-0．203；女性GFR=(186 xScr-1．154xAge-0．203)x0．742。将患者入院时、入住ICU时或肾脏病膳食改良试验(modification of diet in renal disease,MDRD)公式估计值中最低SCr作为基础值。

2 结 果

2.1 检测结果 纳入研究对象30例，其中男性16例(53.3%)，女性14例(46.7%)；年龄(59.30±16.70)岁。分析所有研究对象治疗前的研究指标，SCr (235.94±78.06)μmol/L，eGFR (34.27±19.28)[mL/(min·1.73m2)]，CysC(2.54±0.72)mg/L,肾素(5.44±4.10)[μg/(L·h)]，血管紧张素Ⅰ(9.35±7.41)(μg/L)，醛固酮(103.24±72.52)(ng/L)，APACHE Ⅱ评分(15.33±3.79)。

2.2 各检测值的相关分析 对30例AKI患者的CysC和eGFR进行相关分析，结果显示相关系数r= -0.829，P=0.000，CysC及eGFR之间存在显著负相关，有统计学意义，如图1。SCr和eGFR进行相关分析，结果显示相关系数r= -795，P=0.000，SCr及eGFR之间存在显著负相关，如图2。Cys C和SCr的相关分析，结果显示相关系数r=0.774，P=0.000，Cys C及SCr之间存在显著正相关，有统计学意义，见图3。RAAS组分和eGFR的相关分析 结果显示肾素和eGFR的相关系数r= -0.866，P=0.000，肾素和eGFR之间存在显著负相关，有统计学意义，见图4。血管紧张素和eGFR的相关系数r= -0.873，P=0.000，血管紧张素及eGFR之间存在显著负相关，有统计学意义。醛固酮和eGFR的相关系数r=0.119，P=0.529，醛固酮与GFR之间无显著相关。

图1 CysC和eGFR的相关性 图2 SCr和eGFR的相关性 图3 CysC和SCr的相关性 图4 肾素和eGFR的相关性

3 讨 论

急性肾损伤概念的提出，强调了应该重视肾功能损害早期的病理生理变化，流行病学资料显示：即便是轻微的肾功能不全和可逆的肾功能损害也会演变为肾功能不可逆的、持久的损害[6]。AKI患者增加慢性肾脏疾病的风险，部分患者可能进展为终末期肾病。

AKI防治的关键是及时、准确评判肾功能。直接检测肾小球滤过率的方法较复杂，现常用GFR的估计值来判断肾功能，血清肌酐是估计GFR最常用的内源性标志物。本组数据研究结果SCr与GFR呈显著负相关，提示脓毒症AKI患者GFR降低时，SCr浓度升高。因SCr的浓度受机体代谢状态、肾小球滤过能力、肾小管分泌能力以及多种肾外因素影响，并且在肾功能轻度受损时，肾小管可增加SCr的分泌量，使得检测的SCr值低于代谢生成值，不能及时对肾功能的变化做出评判。Cys C由体内有核细胞恒定产生，分子量约为13 359。Cys C可被肾小球滤过、又不被肾小管与集合管重吸收和分泌，同时不受肾外因素影响，因此血清中Cys C的含量取决于肾小球的滤过功能[7]。同SCr比较，利用Cys C估计患者GFR，能更早、更准确地反映肾功能的变化。本研究结果表明，脓毒症AKI患者的Cys C与GFR呈显著负相关，CysC与SCr呈显著正相关，说明GFR降低时，脓毒症AKI患者的Cys C与SCr升高，结合Cys C的特性，认为血清Cys C为AKI患者评估肾小球滤过率的内源性物质，且Cys C能更精确地反映肾功能变化。

发生脓毒症时，机体在外源性及内源性多重因素影响下发生一连串病理生理变化，肾脏、肺等是最易受累并发生功能障碍的器官。外源性毒素将刺激机体产生大量炎症因子，导致全身血管床阻力降低，静脉血容量及血管通透性增加，相继出现有效循环血容量及肾血流量的减少，GFR降低，肾功能受损，若肾灌注持续不足将造成不可逆的肾小管结构性损伤[8-9]。同时，内源性缩血管物质的受体表达下降，使该类物质对血管床效应降低，导致外周血管扩张，交感神经系统、RAAS兴奋性增加，入球小动脉痉挛，肾血管处于持续收缩状态，肾血流量显著减少，持续的低灌注造成肾脏能量代谢障碍，将发生AKI甚至急性肾功能衰竭(acute renal failure, ARF)[10]。研究[11]表明，脓毒症患者肾血管对缩血管物质可能表现出过度反应，继而出现肾灌注以及GFR显著降低，造成肾功能损害，发生AKI。已证实RAAS的作用不仅局限于维持血压及循环血容量，其过度激活也可直接参与机体炎症反应、甚至改变脓毒症患者机体的内环境[12-13]。

本研究表明肾素、血管紧张素Ⅰ与GFR呈显著负相关，说明RAAS水平的升高可能降低脓毒症AKI患者的GFR，认为RAAS可以通过对循环和(或)炎症反应的影响而影响肾功能。临床中是否可运用血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等药物阻断RAAS，或者运用血液净化治疗降低RAAS水平从而达到改善肾功能的目的，仍需大量临床研究证实。RAAS受应激、体液量、炎症介质等多种因素影响，其浓度变化将产生复杂的病理生理变化，脓毒症AKI的发生发展可能与RAAS水平的升高有关，RAAS也可因脓毒症并发AKI而被激活，两者互为因果。脓毒症AKI患者或动物RAAS水平与GFR的关系仍需通过大量临床研究以及动物实验证实。如果进一步完善RAAS对GFR影响的研究，将为临床工作中判断以及预测肾功能改变或损害提供极大的帮助。

[1] 朱艳，张育才，肖政辉，等.童严重脓毒症连续血液净化治疗时肾素-血管紧张素-醛固酮系统的变化[J].国小儿急救医学，2015,22(1):1-4.

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The relationship between the levels of RAAS and GFR in patients with AKI induced by sepsis

YeSheng1,FangLi2,WangDifen3,TangZhongping2.

1.GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China. 2.ICU,TheFirstPeople'sHospitalofGuiyang,Guiyang550001,Guizhou,China. 3.ICU,AffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China.

Objective To explore the relationship between the levels of rennin angiotensin aldosterone system (RAAS), cystatin C (Cys C)and glomerular filtration rate ( GFR) in patients with acute kidney injury (AKI) induced by sepsis. Methods Determination of the levels of RAAS, serum creatinine(SCr), CysC and estimated patients' GFR in ICU patients with AKI induced by sepsis. And GFR about the correlation between each index was evaluated. Result The levels of renin, angiotensin I, Cys C was negatively correlated with GFR. Cys C was positively correlated with SCr. Conclusion CysC in patients with AKI induced by sepsis is as an endogenous marker of GFR and the levels of RAAS may affect GFR in patients with AKI induced by sepsis.

Acute kidney injury； Sepsis； Cystatin C； Glomerular filtration rate

R692

A

1000-744X(2016)06-0581-03

2016-04-20)

△通信作者,E-mail:tzpkys@163.com