外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗晚期头颈部鳞癌

王兴 孟箭 李志萍 庄乾伟 葛良玉

·肿瘤介入·

外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗晚期头颈部鳞癌

王兴 孟箭 李志萍 庄乾伟 葛良玉

目的：探讨外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗无法手术的头颈部鳞癌的可行性及不良反应。方法：对17例因全身系统疾病而无法手术的头颈部鳞癌患者进行常规分割放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入增量放疗。外放疗总照射剂量为50 Gy，放射性粒子匹配周缘剂量（matched peripheral dose, MPD）为80～120 Gy。结果：通过肿瘤体积变化情况和临床表现评价治疗标准，17例患者治疗总有效率达到82.4%（14/17），1例死于大出血。主要的不良反应包括：软组织坏死、局部出血及放射性黏膜炎和皮炎等，治疗过程未发生急性并发症与严重的放射性损伤。结论：外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗晚期头颈部鳞癌，是一种微创、有效、安全性高的治疗方案。

头颈部鳞癌； 近距离放疗； 外放疗；125I粒子植入； 个体化导板

头颈部恶性肿瘤的主要治疗方法是以手术为主的综合序列治疗，因局部晚期或高龄高危而无法接受手术治疗的头颈部鳞状细胞癌（head and necksquamous cell carcinoma, HNSCC）患者，放射治疗是重要的辅助治疗方法，但是单纯放射治疗的效果并不理想[1-2]。且外照射放疗常会产生皮肤纤维化、口腔黏膜溃疡以及颌骨骨髓炎等不良反应，有研究报道，接受同期放化疗患者的3、4级急性黏膜炎发生率可达到71%[3]，限制了该治疗方式在临床的应用。

近年来，放射性粒子植入技术在治疗口腔颌面部恶性肿瘤方面取得了一定进展，尤其是基于计算机断层摄影（computed tomography，CT）图像设计制作的头颈部个体化125I放射性粒子植入导板，使粒子的空间分布更为合理，更能满足高度“适形”的个体化放疗要求[4]。本研究对无法手术的HNSCC患者采用外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗方案进行治疗，通过组织间近距离放疗对常规分割放疗进行了有效补充，效果很好，报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2011年5月至2014年6月就诊于徐州市中心医院口腔科的17例Ⅲ～Ⅳb期HNSCC患者，其中Ⅲ期4例，Ⅳa期7例，Ⅳb期6例。临床上全身条件差难以耐受手术、肿瘤体积较大无法完整切除。男11例，女6例，年龄39～87岁，中位年龄63岁。治疗前组织病理学均证实为鳞癌。原发灶分别位于舌根、颈部、口底及颌下区，均无远端转移。Kamofsky评分70分以上，ECOG生活质量评分：0～3分，其中0分3例，1分3例，2分9例，3分2例。预计生存时间≥6个月，白细胞≥3×109/ L，血红蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，肝、肾功能无明显异常，肝胆胰脾超声检查基本正常。患者均签署治疗知情同意书。

二、治疗方法

1. 外放疗照射方法：在模拟机下定位，专用头枕及面膜固位，使用个体化铅挡板。用直线加速器6 MV X线照射，固定源皮距技术，常规分割2 Gy/次，5次/周。所有患者均在荷兰飞利浦Brilliance大孔径CT模拟机下行1 mm层厚增强CT扫描，明确肿瘤靶区部位、范围及与周围邻近器官关系。依据国际化标准所有患者总照射剂量均为50 Gy[5]。

2.125I放射性粒子植入治疗计划的术前设计：宁波君安药业责任有限公司提供的6711型125I籽源，活度为0.6 mCi，能量22 keV，半衰期为59.6 d。计算机三维治疗计划系统（treatment plan system，TPS）由北京天航科霖科技发展有限公司生产。术前采用TPS计算靶区所需放射剂量、布源数目及三维空间排列位置，设计时标注并避开肿瘤周围大血管结构等可能危及的器官，保证D90＞匹配周缘剂量（matched peripheral dose，MPD）。

3. 个体化模板设计和制作：将CT数据先后导入Mimics 10.01软件（比利时Materialise公司）和Geomagic 8.0软件（美国Geomagic公司），进行个体化模板数字建模，然后利用光固化快速成型机（Eden250，以色列Objet公司）和光敏树脂材料加工得到个体化模板。个体化模板呈面具样，含有患者治疗区的体表特征信息和预计划的模板针道信息，前者用于引导模板准确定位，后者用于引导插植针的插植（图1）。

图1 个体化引导模板

4.125I放射性粒子植入方法：将个体化导板佩戴在患者治疗区的体表，可借助患者的外鼻及外耳廓进行定位，与体表完全吻合后，多点固定导板，同时保证头位与设计时一致，以保证插植针准确定位。穿刺针通过导板上带有定位和定向信息的针道经皮穿刺达到预定深度，最后按预计划植入125I粒子（图2）。术后1周行CT扫描，将数据导入TPS进行验证，获得体积剂量直方图（dose-volume histogram，DVH）。

图2 粒子术中导板引导下插植

5. 临床疗效评价：根据RECIST评价标准，分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease, PD）[6]。

6. 不良反应：参照美国肿瘤放射治疗组（Radiation Treatment Oncology Group, RTOG）和欧洲癌症治疗研究组织（European Organization forResearch on Treatment of Cancer, EORTC）推荐的急性放射损伤分级标准进行评判[7]。

三、统计学分析

使用SPPS 16.0统计学软件，采用Kaplan-Meier对局部控制率进行统计分析。

结 果

一、临床疗效评价

全部患者均按计划完成治疗方案，随访时间9～36个月，中位时间为22个月，其中CR 7例（41.2%），PR 7例（41.2%），SD 2例（11.8%），PD 1例（5.8%），总有效率（CR+PR）为82.4%。1例死于颈内动脉大出血。

二、放射性损伤及不良反应处理

晚期放射性损伤有2例软组织坏死，导致不同程度的颌骨暴露或软组织破溃，其余不良反应主要为放射性黏膜炎及皮炎、局部穿刺后出血、口干及吞咽困难等，均未见影响患者生活质量较大的3级及以上的急性和晚期放射性损伤发生。急性口腔黏膜炎及口腔溃疡的患者给予浓替硝唑含漱液漱口处理，并雾化吸入利多卡因、地塞米松和庆大霉素等，静脉使用地塞米松、抗生素抗炎及支持治疗。出现放射性皮炎患者体表暴露保持干燥，进行消毒换药，并使用物理抗菌喷雾敷料（洁悠神）喷涂于患处。

三、典型病例

患者男，89岁，于2013年9月就诊于我院，2月前发现左侧腮腺肿物。既往有癫痫、脑梗死、糖尿病及冠心病病史。查体：血压 160/83 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，空腹血糖 7.5 mmol/L，白细胞10.3×109/L，谷丙转氨酶65.0 U/L，谷草转氨酶46.0 U/L。入院后行腮腺肿物切取活检，术后病理提示中分化鳞状细胞癌。患者及其家属拒绝行根治性手术治疗，转至我院放疗科行根治性放疗治疗，照射剂量为50 Gy。2013年10月31日在个体化导板引导下行放射性元素植入术，术后3个月复查见肿瘤体积明显缩小，放射性粒子聚集（图3）。现随访35个月，未见肿物复发。

图3 左侧腮腺鳞癌治疗前后增强CT图像

讨 论

放射治疗可以通过提升照射剂量来提高肿瘤局部控制率，但过高的放射线剂量往往不能为正常组织所耐受，与外放疗相比，组织间近距离治疗更能满足这种对于高度“适形”的要求。125I粒子组织间植入是将微型放射性粒子源永久植入到肿瘤体内，利用粒子释放出的持续低剂量率的γ射线破坏肿瘤细胞的结构，令处于增殖期的癌细胞DNA失去增殖能力，同时尽量减少正常组织的损伤，从而在杀灭或控制肿瘤的同时，保护正常组织的一种“靶向”治疗方法。125I放射性粒子释放出的γ射线，能使癌细胞的DNA失去增殖能力，研究发现125I放射性粒子植入对细胞增殖较慢的头颈部腺源性恶性肿瘤有良好的局部控制作用[8-9]，张杰等[10]对43例因全身或局部因素不能手术切除的头颈部腺源性恶性肿瘤患者进行125I放射性粒子植入治疗，通过回顾性分析发现局部控制率和总生存率分别为79.0%和76.7%，最长无瘤生存可达48个月。而根据病理学分型80%以上的头颈部恶性肿瘤为鳞状细胞癌，目前关于放射性粒子植入治疗HNSCC的临床报道少见，我们在前期临床观察中发现单纯125I放射性粒子植入治疗HNSCC的效果较腺源性恶性肿瘤差，分析其原因可能与鳞癌细胞的生物学特性有关[11]。

尽管TPS软件系统从理论上解决了术中放射性粒子植入准确性问题，但在实际治疗中，却难以植入到位，现已成为困扰医师治疗效果的难题。根据蒙特卡罗模拟法及线性叠加原理发现，粒子空间分布不合理会使患者实际接受的放射剂量低于治疗计划系统计算值，导致不能完全阻断肿瘤细胞的增殖[12]。采用计算机辅助设计（computer aided design，CAD）、快速成形技术（rapid prototyping，RF）和3D打印技术制作的个体化导板可以准确地还原术前设计的靶区剂量及粒子空间分布，通过精准植入保证肿瘤治疗有效剂量的实现。本研究中的17例患者，通过外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入取得了良好的肿瘤局部控制率及近期疗效，放射性粒子植入可对复发或瘤体体积较大的肿瘤可以进行多次插植，且不良反应轻微，而外放疗则可以提高对肿瘤细胞颈部转移的控制，故而两者联合后可能对HNSCC的治疗形成增益。研究中发生的放射性黏膜炎及放射性皮炎均表现为1～2级，未出现3级以上影响患者生活质量的急晚期放射性损伤，提示术前剂量设计较为合理。究其原因可能为：125I放射性粒子通过精确的个体化导板辅助进行植入，使靶区接受处方剂量而危险器官的平均照射剂量较小，且粒子植入术在全身情况允许情况下可在局麻下进行，避免了术后严重并发症的发生[13-14]。

综上所述，外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗无法手术的HNSCC具有良好的近期疗效，且放射相关的不良反应较轻微、发生率低，为晚期头颈部恶性肿瘤的治疗提供了一种新的治疗方案。

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External beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine125radioactive seed implant for head and neck squamous cell carcinoma

Wang Xing, Meng Jian, Li Zhiping, Zhuang Qianwei, Ge Liangyu.
Department of Stomatology, Xuzhou Central Hospital , Xuzhou 221009, China

Meng Jian, Email: mrocketj@126.com

Objective：This study aims to investigate the feasibility and side effects of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant in the treatment of advanced unresectable head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).Methods:17 patients with histologically documented advanced HNSCC, who were unable to receive surgical treatment due to their physical condition, underwent external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant.. All patients had conventional fractionated external radiotherapy with a total dose of 50 Gy, and the matched peripheral dose of iodine 125 seed was 80～120 Gy.Results:The outcome of the treatment was evaluated based on changes of tumor size and patients’ clinical symptoms. The overall responding rate among these patients was 82.4%（14/17）. One patient died of hemorrhage. Major side effects included soft tissue necrosis, local hemorrhage, radiation mucositis and dermatitis. No other acute complications or treatment related radiation damages were observed in the study. Conclusions: The scheme of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant is a relatively invasive, effective and safe regimen for advanced head and neck squamous cell carcinoma.

Head and neck squamous cell carcinoma； Brachytherapy； External beam radiation therapy； Iodine 125 radioactive seed implant； Individual template

2016-05-21）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.002

江苏省“六大人才高峰”D类项目（2012-WS-099）；徐州市医学创新（技术攻关）领军人才项目（XWCX201604）

221009 徐州, 徐州市中心医院口腔科

孟箭, Email: mrocket@126.com

王兴，孟箭，李志萍，等. 外放疗联合个体化导板辅助125I放射性粒子植入治疗晚期头颈部鳞癌[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4（3）：132-135.