北京协和医院对18年间病理诊断肺淋巴瘤患者的回顾分析

霍真 李霁 刘鸿瑞 冯瑞娥

·论著·

北京协和医院对18年间病理诊断肺淋巴瘤患者的回顾分析

霍真 李霁 刘鸿瑞 冯瑞娥

目的回顾性总结分析肺淋巴瘤的分类、分型特征及临床特点。方法收集北京协和医院1999年-2016年近18年期间病理诊断为肺淋巴瘤的全部病例，通过光镜、免疫组织化学染色及基因重排方法进行病理分析。结果本组共有肺淋巴瘤病例142例，男女比例1︰1.33，平均年龄48岁。123例(86.6%)诊断为非霍奇金淋巴瘤，19例(13.4%)诊断为霍奇金淋巴瘤。101例(69.2%)诊断为B细胞性淋巴瘤，其中45.6%(46例)为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤或边缘区淋巴瘤，18.8%(19例)为弥漫大B细胞性淋巴瘤，11.9%(12例)为淋巴瘤样肉芽肿病。22例诊断为T细胞性淋巴瘤，其中27.3%为外周T细胞淋巴瘤(6例)，13.6%(3例)为NK/T细胞淋巴瘤， 9.1%(2例)为间变大细胞淋巴瘤。121例患者临床资料完善，其中64例(52.9%)为原发性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.37，平均年龄50岁；57例(47.1%)为继发性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.19，平均年龄45岁。在原发性肺淋巴瘤中，96.9%为非霍奇金淋巴瘤，3.1%为霍奇金淋巴瘤；在继发性肺淋巴瘤中，78.9%为非霍奇金淋巴瘤，21.1%为霍奇金淋巴瘤。65例手术切除或胸腔镜下肺活检病例全部进行了病理分类及分型，77例穿刺活检病例中有22例(28.6%)进一步分型困难。结论肺淋巴瘤中最常见类型依次为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病，其中黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病是主要的原发性肺淋巴瘤类型，而弥漫大B细胞性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是主要的继发性肺淋巴瘤类型。开胸手术或胸腔镜下肺活检的病例易于明确病理分型，而穿刺活检病例中有小部分病例进一步分型困难。

肺； 非霍奇金淋巴瘤； 霍奇金淋巴瘤； 诊断，病理

淋巴瘤累及肺部在临床上并不少见，根据原发灶情况，可以分为原发性肺淋巴瘤和继发性肺淋巴瘤。其中大多数是继发于身体其他部位淋巴瘤的肺内浸润，主要由纵隔淋巴结直接浸润或由远处淋巴瘤病灶血行转移至肺部所致，约占全部淋巴瘤病例的25%～40%。而原发于肺的淋巴瘤比较少见，文献报道占淋巴瘤的1%以下，仅占肺原发肿瘤的0.5%～1%[1-3]。由于原发性肺淋巴瘤病例数较少，而肺的继发性淋巴瘤病理资料相对缺乏，目前文献缺乏对两者的大宗病例报道。本研究收集了北京协和医院1999年至今确诊的肺淋巴瘤病例，对肺淋巴瘤的分型、分类特征及临床和病理诊断特点进行相关总结。

材料和方法

收集北京协和医院1999年至2016年病理确诊为肺淋巴瘤全部病例，经2位以上病理医师重新阅片，并查阅相关患者病例资料。所有标本经4%的中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规制片，苏木素-伊红染色，光镜观察。所有病例均进行了必要的淋巴瘤相关抗体的免疫组化染色分析辅助诊断，部分病例进行了淋巴瘤相关的基因重排分析，诊断依据参照2008年版WHO制定的标准[4]。查阅患者相关的住院及门诊病例资料包括：年龄、性别、既往有无淋巴瘤或其他肿瘤病史、全身检查情况及确诊后随访情况等。

结 果

本组共有肺淋巴瘤患者142例，男性患者61例，女性患者81例，年龄3～87岁，平均年龄48岁。其中65例为手术肺叶切除、部分肺叶切除或胸腔镜下肺活检病例，77例为穿刺活检病例(经纤支镜支气管活检或CT引导下经皮肺穿刺活检)。

123例诊断为非霍奇金淋巴瘤，男女比例1︰1.2，平均年龄50岁；19例诊断为霍奇金淋巴瘤，男女比例1︰2.8，平均年龄33岁。

121例患者病例临床资料完善，其中64例为原发性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.37，平均年龄50.2岁；57例为继发性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.19，平均年龄44.5岁。65例手术切除病例全部进行了病理分类及分型，77例穿刺活检病例中有22例进一步分型困难，其中有7例为B细胞性淋巴瘤，9例为T细胞性淋巴瘤，6例为霍奇金淋巴瘤，见表1。

讨 论

原发性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma, PPL)是指累及一侧或双侧肺实质和/或支气管的克隆性淋巴增殖性疾病，需在诊断时及诊断后的3个月内均未发现肺外组织侵犯累及方可确诊。作为结外淋巴结的一种罕见类型，PPL起源于支气管黏膜相关的淋巴组织和/或肺内淋巴组织。由于PPL发病率低，文献报道其临床症状及影像学表现均不特异，容易与肺癌和肺炎相混淆而误诊，获取足够具有代表性的组织标本进行病理学检查是确诊的关键，而且需要排除继发性淋巴瘤[1-3,5-8]。目前国外最大宗的报道为70例PPL[8]，国内最大宗的报道不足30例[9]，本研究总结单中心18年间病理诊断肺淋巴瘤患者142例，其中64例为病理确诊的PPL，为目前国内最大宗的报道。

本组研究资料从1999年至今跨时18年，共有病理确诊的肺淋巴瘤病例142例，其中有21例由于患者为门诊患者，缺乏相关的全身检查及随诊资料而无法确定原发性或继发性；另有57例肺淋巴瘤根据临床资料符合继发性肺淋巴瘤，占到本组临床资料完善病例的近一半，其中非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤分别占79%和21%，最多见的非霍奇金淋巴瘤病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，占全部继发性肺病例的22.8%，而霍奇金淋巴瘤是第二位常见的继发性肺淋巴瘤类型；此外，边缘区淋巴瘤、浆细胞瘤、纵隔原发性大B细胞淋巴瘤、B小细胞淋巴瘤/白血病和结外NK/T细胞性淋巴瘤(鼻型)等类型的淋巴瘤均可累及肺。当然，由于很多临床诊断明确的晚期累及多个脏器的淋巴瘤病例缺乏肺组织受累的病理资料，本组继发性肺肺淋巴瘤资料仅能代表其中的一小部分病例。复习文献，涉及继发性肺淋巴瘤的研究报道的常见类型所占比例不一，其中最常见的类型是弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(或边缘区淋巴瘤)[10]，本组研究和文献报道基本一致。

表1 142例肺淋巴瘤患者分型及分类情况

在排除了继发性肺淋巴瘤之后，本组根据Cordier 等[8]的诊断标准确诊原发性肺淋巴瘤病例54例。具体诊断标准如下: ①影像学上显示肺、支气管受累,但未见纵隔淋巴结肿大；②既往没有胸外淋巴瘤诊断的病史；③无肺及支气管外其他部位的淋巴瘤或淋巴细胞白血病的证据；④发病后 3 个月仍未出现胸外淋巴瘤的征象。文献报道PPL病理类型以非霍奇金淋巴瘤多见，主要为B细胞性淋巴瘤，其中黏膜相关淋巴组织淋巴瘤占PPL的70%～90%，而弥漫大B细胞淋巴瘤为第二位常见的PPL病理类型，约占10%～20%[1-3, 5-8]。而T细胞性PPL，缺乏大宗病例的文献报道，多数病例均以个案形式报道。在多个关于PPL的大宗文献报道中，其所占比例甚小或无，有报道的T细胞性PPL主要为间变大细胞淋巴瘤、结外NK/ T细胞性淋巴瘤(鼻型)和外周T细胞淋巴瘤(非特殊)[7,11-13]。

本组研究64例PPL，大多数病例为B细胞性PPL，占到了82.8%；而T细胞性PPL占第二位，约为B细胞PPL的六分之一，而原发性肺霍奇金淋巴瘤最少见，仅占全部PPL的3.1%。在本组B细胞性PPL中，最多见的类型是黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，占全部PPL病例的一半，略低于文献报道。本组第二位常见的B细胞PPL是淋巴瘤样肉芽肿病，占到了全部PPL病例的18.8%，而弥漫大B细胞淋巴淋巴瘤仅占第三位，占6.3%，血管内大B细胞淋巴瘤在本组研究中也占PPL的4.9%，和文献报道不同。这可能归因于以下几方面：①一直以来对淋巴瘤样肉芽肿病克隆增殖性的本质存有争议，很多大宗PPL病例的研究中没有将淋巴瘤样肉芽肿病的病例列入其中, 因而缺乏相应的文献数据。参照第四版淋巴造血系统疾病WHO丛书[4]，本组研究将其归入B细胞淋巴瘤范畴；②虽然弥漫大B细胞性淋巴瘤在本组肺淋巴瘤病例中并不少见，但仔细核实临床资料发现其中72%为继发性肺淋巴瘤，仅有16.7%为原发性肺淋巴瘤，另有11.1%的病例不明确来源。另外，文献报道部分原发性肺弥漫大B细胞淋巴瘤是由低级别淋巴瘤进展而来，而本组仅有1例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤在确诊8年后发展为弥漫大B细胞淋巴瘤；③血管内大B细胞性淋巴瘤虽然罕见，偶见个案报道，在很多大宗报道中均没有这一类型的PPL病例，然而本组研究中有4例患者，而且其中3例均为了PPL，可见这一类型的PPL在本组研究中并不罕见。

本组T细胞性PPL的病理类型主要为外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞性淋巴瘤(鼻型)和血管内T细胞淋巴瘤。其中最多见的类型为外周T细胞淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤，但病例数明显少于B细胞性PPL。本组肺原发性霍奇金淋巴瘤仅有2例，更为罕见，在明确来源的14例肺霍奇金淋巴瘤中，71.4%为纵隔原发并累及肺组织的病例，仅有2例患者纵隔没有占位而确诊为PPL。当遇到肺霍奇金淋巴瘤时首先应考虑纵隔是否有占位性病变，原发于肺的霍奇金淋巴瘤病例明显少于继发于纵隔而累及肺的霍奇金淋巴瘤，因而诊断中应结合临床表现综合考虑。就肺霍奇金淋巴瘤的类型而言，主要为结节硬化型和混合细胞型两种，均可原发于肺或原发于纵隔并累及肺，而其他类型的霍奇金淋巴瘤在肺淋巴瘤中不常见。

文献报道PPL多发生于 60～70 岁的中老年人,男女比例报道不一[1-3,5,7-8,11]。其临床表现缺乏特异性,文献报道高达一半的患者可以没有症状，而有临床症状的患者主要表现为肺部症状和全身非特异性症状，肺部症状主要表现为咳嗽、咳痰、胸痛等,与原发于肺部的其他疾病,如肺炎、肺癌的临床表现无明显差异，而全身症状主要为发热、乏力和体重减轻等[ 1-3,6-7]。本组PPL女性多于男性(男女比例1︰1.37)，平均年龄50.2岁，和文献报道略有不同。本组研究中部分病例的临床及影像学特征已分类进行了归纳，详见参考文献8和14-16，在此不再赘述。

肺淋巴瘤的确诊有赖于病理学检查。临床上可通过气管镜行支气管黏膜活检、经皮肺穿刺、胸腔镜活检及外科手术等方式获取组织标本,结合免疫组化以及基因重排可以明确诊断本病。本组研究有65例患者采取了胸腔镜下肺活检或开胸手术，65例均通过免疫组化染色和/或基因重排明确诊断并进一步病理分型进而指导下一步治疗。本组研究另有77例患者仅通过穿刺活检而确定淋巴瘤诊断，虽然也均进行了免疫组化染色，但仍有四分之一以上的穿刺活检病例仅能归入B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤等三大类中，而难于进一步分型，因而影响后续的治疗。

总之，肺淋巴瘤中最常见类型依次为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病，其中黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病是主要的原发性肺淋巴瘤类型，原发性病例明显多于继发性病例；而弥漫大B细胞性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是主要的继发性肺淋巴瘤类型，继发性病例明显多于原发性病例。在原发性肺淋巴瘤中，80%以上为B细胞性淋巴瘤，而T细胞性淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤不足五分之一。手术切除或胸腔镜下肺活检的病例易于明确病理分型，而穿刺活检病例中有小部分病例进一步分型困难。

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(本文编辑：张大春)

霍真，李霁，刘鸿瑞，等. 北京协和医院对18年间病理诊断肺淋巴瘤患者的回顾分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(6)： 600-603.

Pulmonary lymphomas: A eighteen years span retrospective review in Peking Union Medical College Hospital

HuoZhen,LiJi,LiuHongrui,FengRuie.

DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

FengRuie,Email：fengruie1@163.com

Objective To analyze the classification and clinical features of pulmonary lymphomas. Methods It was collected that all cases of pulmonary lymphomas diagnosed by surgical biopsy or resection at the Peking Union Medical College Hospital over a period of more than 18 years from 1st January 1999 to 2016, and analyzed pathologically by light microscopy, immunohistochemical staining and gene rearrangement. Results In this series, there were 142 cases of pulmonary lymphomas, and the mean age was 48 years with a male/female ratio of 1︰1.33. 123 cases (86.6%) were diagnosed as non Hodgkin′s lymphomas, 19 cases (13.4%) were diagnosed as Hodgkin′s lymphomas. 101 patients (69.2%) diagnosed as B cell lymphomas, of which 45.6% (46 cases) were mucosa associated lymphoid tissue lymphomas or marginal zone lymphomas, 18.8% (19 cases) were diffuse large B cell lymphomas, 11.9% (12 cases) were lymphomatoid granulomatosis. 22 cases were diagnosed as T cell lymphoma, 27.3% (6 cases) of which were peripheral T cell lymphomas, 13.6% (3 cases) were NK/T cell lymphomas, 9.1% (2 cases) were large cell lymphomas. To get the clinical data of 121 patients, 64 patients (52.9%) were primary pulmonary lymphomas with the mean age of 50 years, male to female ratio was 1︰1.37; 57 patients (47.1%) were secondary pulmonary lymphomas, male to female ratio was 1︰1.19, the mean age was 45 years. In primary pulmonary lymphomas, 96.9% were non Hodgkin′s lymphoma, and 3.1% were Hodgkin′s lymphoma. In secondary pulmonary lymphomas, 78.9% were non Hodgkin′s lymphoma, and 21.1% were Hodgkin′s lymphoma. Pathological classification were definite in 65 cases of resection cases, and 22 cases (28.6%) were difficult to further classify in 77 biopsy cases. Conclusions The most common type of pulmonary lymphomas were pulmonary mucosa associated lymphoid tissue lymphomas, Hodgkin lymphomas, diffuse large B cell lymphomas and lymphomatoid granulomatosis. The mucosa associated lymphoid tissue lymphomas and lymphomatoid granulomatosis are mainly primary pulmonary lymphomas, and diffuse large B cell lymphomas and Hodgkin lymphomas are the main types of secondary pulmonary lymphoma. The cases by open chest surgery or video assisted thoracoscopic lung biopsy are easy to classify pathologically, but there were a small part of cases with difficulty to further typing in biopsy cases.

Lung; Non Hodgkin′s lymphoma; Hodgkin′s lymphoma; Pathological diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.004

中国医学科学院研究中心(病理)基金支持项目(2015PT320009)

100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科

冯瑞娥，Email：fengruie1@163.com

R739. 8

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2016-10-25)