肿瘤免疫抑制细胞的诱导和HMGB1关系①

尤亚男 姜 桦

(复旦大学附属妇产科医院，上海200000)

肿瘤免疫抑制细胞的诱导和HMGB1关系①

尤亚男 姜 桦

(复旦大学附属妇产科医院，上海200000)

免疫系统通过免疫监视、免疫自稳、免疫防御三大功能，维持机体稳态平衡。固有免疫是机体免疫系统的第一道防线，主要通过“病原体相关识别模式”(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)识别病原体，进而激活适应性免疫。然而机体存在一些特殊免疫状态，如移植器官被排斥而胎儿不被母体排斥，肾移植时活体肾源优于尸体肾源等，据此学者提出免疫识别的“损伤相关分子模式”(Damage-associated molecular pattern，DAMP)，即细胞由于病变压力而释放出危险信号，包括DNA、RNA、热休克蛋白、S100A、IL-1等，进一步通过固有免疫引起炎症反应，其中最主要的损伤相关分子是DNA相关蛋白高迁移率蛋白1(High mobility group box 1，HMGB1)。HMGB1是真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，因在凝胶电泳中迁移快而得名，在细胞受到损伤时释放到细胞外。

肿瘤细胞的免疫逃逸机制包括被动机制和主动机制，其中被动机制主要有：肿瘤细胞表面MHC分子表达异常、抗原提呈机制的异常、共刺激分子(如B7-1、B7-2)表达的下降、抗原表位的缺失及凋亡系统的异常。主动机制包括两方面，一是抑制性细胞因子(TGF-β、IL-10)的产生；二是免疫抑制细胞的诱导，如调节T细胞(Regulatory T cell,Treg)、髓源性的抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)等[1,2]，而肿瘤诱导免疫抑制细胞的机制，以及免疫抑制细胞在肿瘤生长、侵袭和转移中发挥作用的具体过程仍不明确。肿瘤主要通过“损伤相关的识别模式”(DAMP)诱发固有免疫，识别分子主要源于DNA，如HMGB1，近年来研究发现HMGB1与多种免疫抑制细胞的诱导有关[3]。

1 肿瘤微环境中的免疫抑制细胞

随着肿瘤疫苗研究的深入，发现肿瘤疫苗并未能如预期发挥抗肿瘤作用，究其原因可能是肿瘤微环境中存在免疫抑制细胞，抑制了抗肿瘤免疫。肿瘤中主要的免疫抑制细胞包括Treg、pDCs、MDSCs、调节B细胞(Regulatory B cell,Breg)、肿瘤相关中性粒细胞(Tumor associated neutrophil,TAN)、肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAM)等，这些细胞可通过免疫抑制或者直接作用促进肿瘤的侵袭、转移等，在肿瘤进展中发挥重要作用。

1.1Treg与肿瘤免疫耐受 调节性T细胞是负性免疫调节的重要组成部分，转录因子FOXP3是Treg的特征性转录因子[4]。根据来源不同可以分为nTreg(natural)和iTreg(induced)，分别介导对自身抗原和外来抗原的耐受[5]。Treg通过分泌抑制性细胞因子IL-10、IL-35和TGF-β或通过CTLA4以细胞间直接接触来发挥抑制作用，其他抑制作用机制还包括IL-2耗竭，及分泌穿孔素、颗粒酶直接作用于目的细胞[6-9]。在多种肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌)的微环境和外周血中Treg比例增高，且多数情况下Treg的浸润与肿瘤病人的预后成反比[10]。但结直肠癌中，Treg的浸润与预后成正比，可能因为其局部特殊的慢性炎症环境使其局部存在两种Treg亚型[11,12]。肿瘤中的Treg可能由被趋化的外周Treg在微环境中扩增而来，或由局部CD25-的淋巴细胞转化而来[13]。目前消除肿瘤中Treg主要通过应用CD25抗体、CTLA4抗体、IL-2免疫毒素和OX40配体等，从不同方面阻断Treg对抗肿瘤免疫的抑制作用[14]。

1.2pDCs与免疫耐受 1958年被发现的pDCs具有浆细胞的性质，但无浆细胞和B淋巴细胞的表面标志，位于淋巴组织的T细胞区域，与骨髓单核细胞有一些共同标志。1994年由外周血分离出来的CD11c-未成熟DC细胞，低表达MHC2和低T细胞刺激性，可分化为成熟DC。 pDCs是天然IFN-1的产生细胞，主要受体为TLR4、TLR7、TLR9、RAGE等，当与同种异体CD8+T细胞共培养时，T细胞表现低活化状态，并产生大量的IL-10，且pDCs 可以诱导CD4+T细胞无能，诱导Treg的产生[15,16]。pDCs表达CCR9，可将皮下注射的抗原提呈到胸腺，进而引导对这种抗原的免疫耐受，这种免疫耐受机制多见于机体自身各个组织的免疫耐受；另外，TLR 受体抑制pDCs归巢，表明pDCs与免疫耐受的诱导有关[17]。pDCs大量存在于卵巢癌病人腹水中，可不依赖于CD4+CD25+T细胞诱导免疫抑制细胞Treg的产生。Treg 可以通过IL-10明显抑制肿瘤相关抗原TAA的特异性T细胞效应，进而抑制卵巢癌细胞的抗肿瘤免疫[18]。pDCs缺陷的小鼠中Treg的产生大大降低，说明pDCs对于免疫抑制效应的必要性[19]。

pDCs在多种病理生理过程中诱导免疫耐受，如心脏移植耐受和FoxP3+调节T细胞的诱导[20]。在口服耐受中，pDCs通过T细胞非依赖的途径抑制CD4+和CD8+T细胞的激活[21]。消除pDCs会在多种疾病中干扰免疫耐受，例如造血干细胞骨髓移植中消除pDCs会加剧移植物抗宿主免疫排斥[22]；pDCs的消除会诱发哮喘的发生。

1.3MDSCs与免疫抑制 MDSCs存在于肿瘤微环境中，具有免疫抑制效应，其还分布于血液、淋巴结以及一些其他肿瘤位点，被肿瘤和宿主分泌因子诱导，诱导因子多为促炎因子，即炎症促进MDSCs的聚集，进而下调免疫监视和抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长[23]。MDSCs可以抑制CD8+T细胞的作用，应用舒尼替尼删除肿瘤局部、肝脏和循环中的MDSCs后，CD8+T细胞上升约2倍，该作用与Treg的下调有关。舒尼替尼与肿瘤疫苗合用可使CTL升高1.5～3倍，增强肿瘤疫苗的抗肿瘤效果[24,25]。动物肿瘤实验中发现MDSCs通过TGF-β1诱导NK细胞的无能[26]。MDSCs对免疫细胞的抑制可能还与精氨酸酶1(Arginase1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作用有关，在结直肠癌中，阻断这两种酶可以逆转其对细胞毒性T细胞的抑制[27]。靶向MDSCs已经比较成熟的用于抗肿瘤免疫药物的研究，一种新型治疗肽链可以清除荷瘤小鼠的MDSCs，发挥抑制免疫抑制细胞的作用[28]。

1.4其他免疫抑制细胞与免疫耐受 Breg是B淋巴细胞中有抑制功能的细胞亚群，目前无统一的表面标志，主要通过功能定义。在自身免疫疾病，如关节炎和鼠的脑脊髓炎模型中，Breg主要通过分泌IL-10发挥免疫抑制作用[29,30]；而肿瘤中，Breg主要通过转化或者扩增Treg来实现抗肿瘤免疫[31,32]。又如实体瘤中中性粒细胞的比例明显增高，且其与总生存率呈反比，故此类中性粒细胞被称为TAN。TAN可通过多种机制促进肿瘤进展，如通过分泌活性氧活性氮促进上皮细胞向肿瘤的转化；通过IL-1受体类似物促进衰老的肿瘤细胞增殖；通过转运中性粒细胞弹性蛋白酶刺激肿瘤细胞增殖；通过分泌TGF-β抑制抗肿瘤免疫；通过BV8和MMP9促进肿瘤血管形成等[33,34]。另外，TAM占肿瘤微环境中浸润白细胞的大多数，在实体瘤中TAM的密度与肿瘤的临床分期呈正比；而在胃癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等中TAM与总生存率呈反比[35]。在肿瘤中，TAM主要通过分泌基质金属蛋白酶，促血管形成细胞因子，免疫抑制性细胞因子(IL-10、TGF-β)，免疫抑制细胞趋化因子，活性氧等促进肿瘤的免疫逃逸和进展[36,37]。

2 肿瘤中损伤相关分子HMGB1

HMGB1作为一种重要损伤相关分子，既可以激发固有免疫，诱导无菌性炎症，又可以促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。细胞坏死时HMGB1分泌到胞外，而凋亡时会留在核上，HMGB1释放到胞外分为三个步骤，从核内到胞浆，从胞浆到细胞器，从细胞器到胞外，在固有免疫相关炎症诱导中有重要作用[38-40]。 HMGB1可在肿瘤中引起广泛性炎症反应，上皮性卵巢癌的炎性微环境中富含HMGB1及其受体TLR4和MyD88[41]。

HMGB1存在于多种恶性肿瘤中，加速恶性肿瘤的进展。非小细胞肺癌中的癌组织和患者血清中的HMGB1明显高于正常对照，且在Ⅲ～Ⅳ期肿瘤中表达高于Ⅰ～Ⅱ期[42]。免疫组化检测发现，与正常间质细胞(HM)中的HMGB1位于核中不同，癌细胞(MM)胞浆中存在HMGB1，而一旦分泌到胞外即可促进癌细胞增殖、迁移、侵袭、和新生血管的形成[43]。单克隆抗体阻断HMGB1或其受体可以减少间质细胞瘤(MM)种植鼠肿瘤的增殖，提高宿主的存活率。在卵巢癌中采用多种方法靶向抑制HMGB1可以逆转或者改善凋亡诱导的免疫耐受，降低肿瘤的生长和侵袭能力，因此HMGB1成为卵巢癌无菌性炎症的治疗靶点之一[44,45]。而宫颈癌和结直肠癌中miR-34a通过下调HMGB1可以抑制肿瘤的增殖侵袭和转移[46]。

3 HMGB1促进Treg、pDCs和MDSCs的免疫耐受

HMGB1可通过促进Treg的诱导来抑制抗肿瘤免疫。小鼠实验中，敲除肿瘤细胞的HMGB1基因能明显抑制肿瘤对Treg的诱导[47]。体外研究发现，用体外重组的HMGB1或反复融冻坏死肿瘤细胞的上清处理Treg，发现其对Tcon增殖的抑制作用增强[48,49]。另外，HMGB1对Treg有趋化作用，且能促进趋化到肿瘤局部的Treg的抗凋亡作用，同时HMGB1也可以促进Treg分泌IL-10，这种作用可以被HMGB1的受体TLR4和RAGE的抗体阻断剂抑制[48]。头颈癌患者肿瘤组织和血浆中高表达HMGB1，而且其Treg表面高表达HMGB1的受体TLR4和RAGE[49]，小鼠实验中发现HMGB1对Treg 细胞的免疫抑制活性可通过TLR4介导[50,51]。

HMGB1可通过RAGE受体增强pDCs的免疫抑制作用，其抑制作用促进肿瘤的免疫逃逸。宫颈癌中pDCs可以诱导免疫耐受的获得，pDCs与肿瘤角质细胞共培养可以诱导原始的T细胞分化为Treg，且pDCs的成熟标志及IFN-1的表达均下降；另外，在低级上皮内瘤变、高级上皮内瘤变、鳞状上皮癌中，随着肿瘤恶性程度的增高Treg、pDCs的浓度依次上升，且均高于正常组织[52]。肿瘤细胞产生的HMGB1抑制pDCs的成熟，降低IFN-1的分泌，使细胞耐受。相反，HMGB1的抑制剂可以恢复pDCs的表型，降低pDCs诱导的免疫耐受活性，减少诱导的Treg。

HMGB1促进髓源性免疫抑制细胞MDSCs的分化以及抑制抗原对CD4+T细胞和CD8+T细胞的激活。检测发现HMGB1在肿瘤中广泛分布，而且MDSCs可以连续分泌HMGB1，HMGB1的抑制剂可以明显抑制MDSCs的产生，而这种作用是通过抑制祖细胞分化而不是促进MDSCs的凋亡来实现的。HMGB1抑制剂丙酮酸乙酯(Ethyl pyruvate) 和甘草素(Glycyrrhizin)明显抑制MDSCs IL-10的分泌，促进MDSCs和巨噬细胞的交叉作用，使MDSCs下调T细胞归巢受体L选择素，且中和HMGB1可以抑制肿瘤的生长[53]。近来有研究发现，HMGB1促进肿瘤微环境中MDSCs的耐受性，与其自吞噬增多凋亡减少有关，且这种作用可以被HMGB1的抑制剂阻断[54]。

HMGB1也可作用于其他免疫细胞。肿瘤自噬体上的膜连HMGB1通过活化B细胞内的TLR2-MyD88-NF-κB信号途径促使B细胞分化为表型为CD1d+CD5+的分泌IL-10的Breg细胞[55]。经反复紫外照射后的表皮角质细胞释放HMGB1，进而活化固有免疫系统，招募和活化中性粒细胞，引发中性粒细胞炎症反应，刺激血管形成，并促进黑色素瘤向内皮转移[56]。再如血小板释放的HMGB1通过RAGE受体趋化单核细胞,并通过Toll样受体(Toll-like receptor 4，TLR4)依赖途径激活MAPK/ERK (Extracellular signal-regulated kinase)信号通路,抑制单核细胞的凋亡[57]。

其他损伤相关分子如热休克蛋白和S100A等，与免疫抑制细胞的诱导和免疫抑制作用的发挥有关。组蛋白是细胞核内的DAMP分子，其乙酰化可减少MDSCs的扩增[58]；S100A9在肿瘤中可以抑制DC细胞的分化以及促进MDSCs的募集，缺乏S100A9有抗肿瘤效应[59]；而HSP72在人和鼠中可以通过STAT3介导免疫抑制细胞MDSCs的免疫抑制作用[60]。

4 展望

随着肿瘤免疫治疗研究的深入，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞的作用越来越被重视。目前针对免疫抑制细胞的抗体发挥了一定抗肿瘤作用，但是因为肿瘤微环境中存在诱导抑制细胞的机制，并不能完全消除免疫抑制细胞作用，所以探索免疫抑制细胞的诱导机制有重要意义。体外和体内实验均发现HMGB1可以趋化Treg并促进其分泌抑制性细胞因子；宫颈癌中HMGB1可以通过抑制pDCs的成熟来促进pDCs诱导的免疫耐受；且小鼠实验中HMGB1可以促进MDSCs从祖细胞的分化，促进MDSCs免疫抑制活性的获得，以及IL-10的分泌。说明HMGB1在肿瘤免疫微环境中对免疫抑制细胞有重要作用。HMGB1是肿瘤固有免疫识别的主要分子，且包括HMGB1在内的多种DAMP分子均可诱导肿瘤相关微环境中的免疫抑制细胞。而这种诱导作用是否与损伤相关分子DAMP引发的固有免疫有关，及其诱导机制，仍需要更多探索。

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[收稿2016-09-22 修回2016-10-25]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.028

①本文受国家自然科学基金(31371452)资助。

尤亚男(1989年-)，女，在读硕士，主要从事肿瘤免疫学研究，E-mail：14211250011@fudan.edu.cn。

及指导教师：姜 桦(1970年-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事妇科肿瘤研究，E-mail：jianghua@fudan.edu.cn。

R392

A

1000-484X(2017)06-0939-05