CD169+巨噬细胞在自身免疫性疾病中的研究进展①

郝晟瑜 邱春红 柳 腾 孙枫岚 姜淑娟

(山东大学附属省立医院呼吸科，济南250021)

CD169+巨噬细胞在自身免疫性疾病中的研究进展①

郝晟瑜 邱春红 柳 腾 孙枫岚 姜淑娟

(山东大学附属省立医院呼吸科，济南250021)

CD169又称唾液酸黏附素(Sialoadhesin,Sn)、Siglec-1，是唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Sialic acid-binding IgG-like lectin,Siglec)家族的一员，表达于特定的巨噬细胞亚群表面。CD169+巨噬细胞通过该受体与其他他细胞表面的配体识别并结合，完成细胞间的“交流”，在抗原递呈、调节淋巴细胞增殖、诱导炎症反应和免疫耐受中发挥重要作用。CD169+巨噬细胞存在于正常人的脾脏、淋巴结、骨髓、肝脏、结肠、肺、神经系统中，而在外周血中很少表达。但在疾病状态下，如肿瘤疾病及自身免疫性疾病，可在病变组织、淋巴结及外周血中检测到其数量的明显变化。

CD169+巨噬细胞的发现可追踪到1986年，Crocker[1]在小鼠骨髓造血岛的中央发现存在一种巨噬细胞，其表面表达非吞噬性的、唾液酸依赖的山羊红细胞受体，随后该受体被命名为Sn、Siglec-1或CD169。CD169+巨噬细胞不同于大家所熟知的M1及M2型巨噬细胞。相对于M1及M2的吞噬功能，该细胞可通过CD169与T细胞、B细胞、树突状细胞直接作用，参与免疫调控[2]；并且可通过该受体与病毒表面的唾液酸结合而发挥抗病毒作用[3,4]，因而受到越来越多的关注。

在发现后的30年中，虽对CD169+巨噬细胞进行了大量研究，但到目前为止，对于其分化发育、信号传导通路及激活方式仍存在许多疑问。随着CD169基因缺失小鼠的培育成功及在多种疾病模型中的应用，CD169+巨噬细胞在免疫调控中所起的作用逐渐进入人们的视野[5-7]。本实验室也通过对CD169缺失小鼠的疾病(肠炎、类风湿关节炎)模型及肿瘤患者中该细胞表达情况的研究，来探究该细胞的免疫学功能及作用方式。那么，该细胞在小鼠及人体中如何分布，通过何种方式参与自身免疫疾病的调节。本文综述了目前对于CD169+巨噬细胞的临床及基础研究，并对以上问题进行了阐述。强调了CD169+巨噬细胞在自身免疫疾病中所起的重要作用。

1 CD169+巨噬细胞的生物学功能

1.1CD169的生物学功能CD169表达于特定巨噬细胞亚群及其前体单核细胞表面，以及部分树突状细胞(Dendritic cells，DCs)表面，在人和小鼠中具有高度保守性。该分子由17个免疫球蛋白样结构域构成，包括N端一个有识别结合功能的V-set的结构域及16个C2-set结构域，该结构域与黏附功能的调控有关[8]。CD169与α2,3-糖基转移酶及糖苷酶有高亲和性，通过识别并结合其他细胞表面聚糖，如乳腺癌表面的MUC-1，T细胞表面的CD43，完成细胞间相互作用参与免疫调节[9]；也可与脂质体表面多糖配体结合，或凋亡肿瘤细胞表面的α2,3-和α2,6-唾液酸结合，从而递呈肿瘤相关抗原，在抗原递呈中发挥作用。

1.2CD169+巨噬细胞的发育及表型 CD169+巨噬细胞的发育受CSF-1的调控。CSF-1基因敲除小鼠不表达该细胞，CSF-1的注射可以恢复该细胞的产生；此外，在小鼠脾脏中干扰CSF-1信号通路可以快速抑制该细胞的产生[10,11]。CD169+巨噬细胞的发育也依赖B细胞分泌的淋巴毒素α(Lymphotoxin-α,LT-α)及LT-β，B细胞或LT的缺失可直接影响该细胞的产生[12,13]。在动物模型及自身免疫性疾病患者的外周血中IFN-1含量增加，同时CD169表达增加；而体外实验也证明，IFN-1可诱导外周血单核细胞表达CD169[14]。

巨噬细胞存在于全身各个组织器官中，根据表面标志可分为不同的细胞亚群[15]。我们所熟知的M1型巨噬细胞，其表面标志主要为MHCⅡ、CD68、CD80和CD86，可分泌IL-1β、TNF、IL-12、IL-18等炎性因子，吞噬病原体并杀伤胞内菌；M2型巨噬细胞的表面标志主要为CD206、CD163，在一定条件下也可表达MGL1和MGL2，并在寄生虫感染、组织重塑、血管再生和过敏性疾病中发挥重要作用[16]。CD169+巨噬细胞不同于我们所熟知的这两种细胞，它的来源和其他表面标志仍不清楚。淋巴结中的CD169+巨噬细胞表面标志还包括CD11b、MHCⅡ、CD68、CD11c和F4/80。Wang等[17]发现在尿路上皮癌患者的局部引流淋巴结中，CD169+巨噬细胞也可表达CD204。Yu等[18]发现在人肺泡腔中存在CD169+CD206+巨噬细胞。Kim[4]指出正常动物及人的外周血中CD169几乎不表达，但在病毒感染后，外周血CD14highCD16-/lowCD169+单核细胞的表达明显增高。越来越多的文献表明，CD169+巨噬细胞广泛存在于各个组织器官中，其表型及功能作用与所处微环境有关。下文就CD169+巨噬细胞在体内的分布及功能作用进行介绍。

1.3CD169+巨噬细胞的免疫学功能 CD169+巨噬细胞在免疫调控中发挥重要作用。最近研究发现，CD169+巨噬细胞参与炎性反应。其可能的机制如下：CD169+巨噬细胞是TNF-α的主要来源之一，而TNF-α可启动炎症的级联反应。在葡聚糖硫酸酯钠 (Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的肠炎模型中[19]，结肠中的CD169+巨噬细胞可分泌CCL8趋化炎性单核细胞募集，促进肠炎产生；该细胞缺失时，小鼠病情明显减轻。效应性T细胞(Effector T cell，Teff)参与炎症反应，调节性T细胞(Regulatory T cells,Treg)可抑制Teff的作用，减轻炎症损伤[20]。在小鼠实验性脑脊髓炎模型(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)及人源性IRBP肽诱导的实验性葡萄膜视网膜炎(Experimental autoimmune uveoretinitis,EAU)中[21,22]，受损组织中增多的CD169+巨噬细胞通过CD169与Treg表面的唾液酸残基识别并结合，抑制Treg的增殖，对Treg起负性调控作用。CD169+巨噬细胞的缺失使Treg增多而Teff减少，疾病的严重程度明显减轻。

Ravishankar等[23]的研究证实，CD169+巨噬细胞也可参与凋亡细胞诱导的免疫耐受。凋亡细胞是自身抗原的重要来源，其正常清除可诱导免疫耐受，而异常积累可导致自身抗体产生，导致自身免疫性疾病的发生[24]。脾脏CD169+巨噬细胞可捕获血液来源的凋亡细胞并分泌CCL22，以CCL22-CCR4的方式趋化Treg的募集，使Treg数量增加，诱导免疫耐受产生；而CD169+巨噬细胞缺失时，凋亡细胞的注射可导致自身抗体如IgG、IgM的增加，同时血清炎症因子增多。但在其他途径诱导的免疫耐受中，CD169+巨噬细胞的作用如何尚不清楚。因自身免疫疾病的产生是多途径的，而具体原因尚不清楚。以上文献表明，CD169+巨噬细胞在自身免疫疾病中的促炎及抑炎作用可能与病因、抗原的来源、性质及细胞所处微环境有关，但具体作用机制仍需进一步验证。

CD169+巨噬细胞通过抗原递呈作用参与免疫调控。Backer等[25]的研究指出，边缘区CD169+巨噬细胞可有效捕获血液来源的抗原并将其传递给CD8+DC，参与激活细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)的抗原交叉递呈过程。也有研究指出，CD169+巨噬细胞可通过MHCⅠ和MHCⅡ分别向CD8+和CD4+T细胞进行直接的抗原呈递。此外，CD169+巨噬细胞也可通过CD1d参与iNKT细胞的激活[7]，但具体的作用及其机制仍存在很多疑问。

2 CD169+巨噬细胞在不同组织器官中的表达

2.1骨髓 CD169+巨噬细胞最初发现于小鼠骨髓中[1]，位于“红系造血岛”的中央，可通过CD169与红系细胞表面的唾液酸糖复合物结合，清除红系造血过程中产生的凋亡细胞和外排的细胞核，维持造血岛的功能性和完整性。CD169+巨噬细胞也可循环血液中的铁元素，提供造血所需的营养微环境[26,27]，该细胞的缺失导致红细胞生成减少。这都表明，该细胞在红细胞发育及成熟过程中起重要作用，可为缺铁性贫血及红细胞再生障碍的治疗提供新的方案。在人骨髓中也存在CD169+巨噬细胞，其分布与小鼠相似，但具体功能仍需进一步验证。

2.2淋巴结 淋巴结是保存及产生B淋巴细胞的次级淋巴器官，可过滤淋巴液并检测引流来的抗原。在小鼠淋巴结中，CD169+巨噬细胞主要位于被膜下窦及髓窦中，优先接触淋巴引流的细胞抗原或病原体。在其他组织中小鼠实验显示，淋巴引流的死亡肿瘤细胞主要聚集在淋巴结的被膜下窦及髓窦中，经CD169+巨噬细胞摄取并处理，递呈相关抗原从而激活CTL，发挥抗肿瘤作用[28,29]。在人淋巴结中，该细胞主要位于副皮质区及髓窦内[30]。在子宫内膜癌、黑色素瘤、结肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤患者局部引流淋巴结中该细胞的浸润与患者预后有关[31-34]。

2.3脾脏 脾脏是人体最大的次级淋巴器官，并在血液过滤及红细胞生成中发挥重要作用。小鼠脾脏中的CD169+巨噬细胞主要位于红髓及白髓交界处的边缘区，而在人脾脏内主要位于滤泡旁区，并沿毛细血管分布[35]。两者功能相似，都能优先接触血液来源的各种颗粒，对凋亡细胞、病原微生物进行处理并递呈，激活相应淋巴细胞，参与固有和获得性免疫反应。

2.4肺 巨噬细胞在肺的免疫调节中发挥了重要作用。正常免疫系统使肺能有效应对感染、损伤等刺激。而免疫系统异常可导致哮喘、肺部感染、肺纤维化等疾病的发生[36]。人CD169+巨噬细胞是肺泡巨噬细胞的一个亚群，主要位于肺泡腔和气道内[18]。该细胞缺失的小鼠，在给予非致死量的流感病毒感染后，病毒载量、气道炎症、肺水肿程度及死亡率明显升高[37]。提示CD169+巨噬细胞在肺的抗感染免疫中发挥了重要作用。

2.5肾脏 CD169+巨噬细胞沿肾内血管分布，并表达F4/80、CX3CR1和Ly6C，参与血管稳定性的维持[38]。在肾脏缺血再灌注(Ischemia-reperfusion injury,IRI)小鼠模型中，该细胞通过与内皮细胞直接作用，调节ICAM-1的表达，影响炎细胞的浸润。该细胞缺失时浸润肾脏的中性粒细胞明显增多。通过补充外源性的CD169+巨噬细胞可减轻IRI小鼠肾脏炎细胞的浸润，并降低小鼠死亡率[39]。虽然CD169+巨噬细胞在自身免疫性疾病中参与炎症反应，但在肾脏中该细胞可通过抑制内皮细胞的过度活化及中性粒细胞的浸润减轻急性肾损伤的炎症反应，为IRI的治疗提供了新的思路。

2.6其他重要脏器 在神经系统中，CD169+巨噬细胞主要位于人的脉络丛和软脑膜血管周围，部分存在于下丘及皮质区，可对血管渗出物起筛选作用[30]。在血脑屏障损伤模型中，受损区域CD169+巨噬细胞数量增多；而该细胞缺失时，神经系统的炎症反应明显减轻[40]。小鼠结肠中的CD169+巨噬细胞主要位于结肠隐窝周围，其发育与维生素A有关[13]。肝脏中的CD169表达于肝Kupffer细胞表面，且在肝硬化、肝癌患者的外周血中明显增多。在白血病骨髓移植成功的小鼠模型中，肝脏CD169+巨噬细胞与CD8+T细胞及CD4+T细胞形成细胞簇，并通过MHCⅠ及MHCⅡ向CD8+T细胞及CD4+T细胞递呈肿瘤相关抗原，激活抗肿瘤免疫。而CD169抗体的注射会使巨噬细胞-T细胞簇明显减少，同时骨髓移植小鼠的存活率下降[41]。

3 CD169+巨噬细胞与自身免疫性疾病

3.1肾炎 在正常野生型小鼠的肾小球中仅存在少量巨噬细胞，但在糖尿病性、系膜增生性及进行性肾小球肾炎的动物模型中，随病程进展浸润病变肾小球的CD169+巨噬细胞数量明显增加[42,43]。Nagase指出[43]在链脲霉素(Streptozotocin,STZ)诱导的糖尿病小鼠模型中，随病情进展血清中IL-4、TGF-β1、IL-1β和TNF-α的表达升高，后两种细胞因子可诱导CD169的表达，而CD169+巨噬细胞可分泌TNF-α参与炎症反应。Yohei发现在膜系增生性肾小球肾炎的大鼠模型中，病变区CD169+巨噬细胞与CD3+T细胞的位置及数量变化存在一致性。病变区增多的CD169+巨噬细胞与T细胞的浸润及IFN-γ和IL-2的增多有关。此外，CD4+T细胞的缺失能阻止CD169+巨噬细胞在肾小球中的募集并减轻肾损伤。CD169可作为炎症活动的一个指标，但在炎症反应中的具体作用仍不清楚。最近报道显示，该细胞在健康人和基底膜病变的肾脏中很少表达，但在紫癜性肾炎、IgA肾病、增生性肾小球肾炎及狼疮患者的肾组织中，可检测到CD169+巨噬细胞的浸润。病变中CD169+巨噬细胞数目随病情严重程度加重而逐渐增加，在治疗有效时下降，而CD68+CD169-巨噬细胞无此相关性[44-46]。这些发现都提示，CD169+巨噬细胞在肾病中发挥了重要作用，但具体的作用机制仍不清楚。

3.2类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA) 在大鼠诱导的关节炎模型中，在诱导后1 d内即可检测到随淋巴引流的CD169+巨噬细胞在关节滑膜和关节腔内聚集。随后，淋巴结被膜下窦、脾脏边缘区和红髓中也可检测到CD169+巨噬细胞表达升高[47]。在链球菌细胞壁诱导的关节炎模型中，可检测到TNF-α和外周血CD169+单核细胞表达增多。而糖皮质激素治疗有效时，其表达下降[48,49]。在RA患者外周血中，CD169的表达情况与血清INF-1、DAS28、 ESR、hs-CRP 和 IgM-RF的变化一致；当病情缓解时，该细胞数量及炎症指标明显减低，通过注射CD169 中和抗体可使外周血单核细胞的增殖及炎性细胞的产生减少[30,50]。此外，该细胞在系统性硬化患者的外周血及病变组织中也存在相似变化[51]。外周血单核细胞及巨噬细胞上CD169的表达可作为检测疾病活动的一个指标，但对于CD169+巨噬细胞是否参与疾病的调节和进展，或仅仅是炎症产生过程的产物仍需要进一步验证。此外，在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中也有相似报道[14,52,53]。

4 总结

CD169+巨噬细胞在机体内广泛分布，且在自身免疫中发挥重要作用。可作为监测疾病进展及判断预后的有效指标，同时也为自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点，引起了越来越多的关注。CD169+巨噬细胞在自身免疫疾病中的作用仍存在很多疑问，其参与免疫调节的具体机制，与其他免疫细胞结合的配体、作用方式及参与调控的细胞因子，需要进一步的实验验证。

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[收稿2016-07-15 修回2016-12-09]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.027

①本文受国家自然科学基金(81370138)资助。

郝晟瑜(1991年-)，女，在读硕士，主要从事肺部感染及自身免疫调控方面的研究，E-mail：janet9yu@163.com。

及指导教师：姜淑娟(1961年-)，女，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要从事肺部感染、支气管哮喘、肺癌及肺部微创诊治方面的研究，E-mail：docjiangshuiuan@163.com。

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