单左心室起搏实现心脏再同步化治疗的研究进展

柳唯意,余琳娜,蒲里津*



·新进展·

单左心室起搏实现心脏再同步化治疗的研究进展

柳唯意1,余琳娜2,蒲里津1*

近年来，利用单左心室起搏实现心脏再同步化治疗(CRT)慢性充血性心力衰竭(CHF)的方法逐渐应用于临床。单左心室起搏实现CRT的方法包括右心室感知触发左心室起搏实现CRT、Adaptive CRT和双腔起搏器频率适应性房室延迟单左心室起搏实现CRT等。虽然目前对于如何选择左心室最佳起搏位置及如何使A-V间期达到最优等问题有待进一步研究，但是多项临床试验表明单左心室起搏实现CRT对满足CHF患者的生理性起搏、提高CRT的应答率、降低住院率及病死率、简化A-V间期及V-V间期的优化、降低治疗费用方面有明显的优越性。

心力衰竭；心脏再同步疗法；综述

柳唯意,余琳娜,蒲里津.单左心室起搏实现心脏再同步化治疗的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(24)：3062-3066.[www.chinagp.net]

LIU W Y,YU L N,PU L J.Research progress of single left univentricular pacing in the cardiac resynchronization therapy[J].Chinese General Practice，2017，20(24)：3062-3066.

慢性充血性心力衰竭(CHF)是心内科治疗学上的一个难题，患病率和病死率均较高，不仅治疗困难，而且治疗费用昂贵。目前临床上治疗CHF的主要方法有药物治疗、心脏再同步化治疗(CRT)[1]。药物治疗虽然可在一定程度上缓解患者的临床症状，延缓疾病进展，但治疗效果不够理想[2]。近年来应用标准双心室起搏(BVP)同步化治疗QRS波延长的CHF患者取得较为满意的疗效，但仍有近30%的符合CRTⅠ类适应证的CHF患者经CRT无应答[3]。单左心室起搏(LUVP)实现CRT是一种更符合生理性起搏模式的CRT方法，为CHF的CRT提供了新途径。本文总结并探讨LUVP实现CRT的研究进展，以期为临床提供借鉴。

1 Adaptive CRT

1.1 算法 美国Medtronic公司研发的带有生理性起搏模式的Adaptive CRT的算法[3-4]基于LUVP，每分钟优化1次房室延迟(AVD)直至AVD延长至300 ms，测量心房感知-心室感知(AS-VS)间期，且同时满足以下3个条件：(1)心率≤100次/min；(2)房室传导正常，AS-VS间期≤200 ms且心房起搏-心室感知(AP-VS)间期≤250 ms；(3)左心室阈值管理确保左心室夺获，起搏器以LUVP的模式工作。如果起搏条件不能满足以上3个条件中1个及以上时起搏器转换为适应性BVP同步化模式工作。房室间期(A-V间期)的优化是以该AS-VS间期的70%作为起搏器程控的LUVP的AVD。心室间期(V-V间期)则是根据能否产生融合以及QRS间期的时限进行优化。如果自生传导-起搏A-V间期≤140 ms，能产生融合且QRS间期<150 ms，则左心室优先起搏；如果自生传导-起搏A-V间期>140 ms，不能产生融合，或QRS间期≥150 ms，则双室起搏。

1.2 优势 Adaptive CRT相对于传统的CRT具有以下优势[3-4]：第一，Adaptive CRT有两种起搏工作模式，一种是适应性LUVP，在这种工作模式下，起搏器同步LUVP提前起搏左心室，并同步右心室自身激动；另一种是适应性BVP同步化模式，当不满足适应性LUVP条件时，起搏器自动转化为适应性BVP同步化模式。虽然已有临床研究结果证实，BVP同步化的CRT虽然能改善CHF患者的心功能、逆转左心室重塑[5]，但该种CRT方法右心室电极起搏后激动心脏的顺序与生理性激动顺序相反，激动顺序及传导的非生理性特点会使心肌细胞中的线粒体遭到破坏而引起心肌细胞的逐渐钙化，同时希-浦系统排列结构也发生异常性改变，从而加快了心室重塑，影响心室收缩与心室舒张的同步性[6]，导致左、右房室反流，进而损害心室泵功能并诱发心房颤动[7]。Adaptive CRT动态左心室起搏可减少44%右心室起搏比例，降低46%心房颤动发生率[8]。第二，Adaptive CRT算法根据CHF患者不同状况下的心率和PR间期，动态优化A-V间期及V-V间期，

本文的创新点：

本文作为国内外首篇系统整理并总结现有单左心室起搏(LUVP)实现心脏再同步化治疗(CRT)慢性充血性心力衰竭(CHF)的综述，一方面不仅将每一种LUVP实现CRT的具体算法详细地介绍给读者，为读者学习和研究现有的LUVP类型提供了便利。另一方面本文将LUVP实现CRT较传统的BVP实现CRT对CHF的治疗优势加以总结概括，为研发和实现更符合人类心脏生理性LUVP实现CRT的方式、提高CRT的应答率提供一定的借鉴。

调整左心室起搏和BVP，鼓励自身右心室下传，减少不必要的右心室起搏[9]。A-V间期及V-V间期的优化较传统起搏器的优化智能化，不再是心脏彩超下优化的固定不变的A-V间期和V-V间期。Adaptive CRT通过自动优化CRT设置，每分钟优化1次患者的AVD[4]，这样的动态优化，可以让CHF患者的AVD随着患者的运动状态变化每分钟优化，保证了患者的日常基本活动，患者不必再使用心脏彩超下优化的固定不变AVD。第三，近年来应用BVP同步化治疗伴有QRS间期时限延长的CHF患者取得了确切疗效[9],但仍有约30%符合CRTⅠ类适应证的CHF患者经CRT无应答[3]。Adaptive CRT一般鼓励自身右心室下传，并同步左心室起搏[10]，比传统CRT提高了12%的反应率[10]。第四，BIRNIE等[11]研究显示，Adaptive CRT提高左心室起搏比例后获得了更好的临床效果，LUVP百分率≥50%的患者较对照组LUVP百分率<50%的患者6个月全因死亡率、心力衰竭住院率以及临床综合评分明显改善。第五，三腔起搏器CRT在传统的右心房、右心室双腔起搏基础上增加LUVP，实现CRT，且要求100%BVP[12],Adaptive CRT通过减少不必要的右心室起搏降低了起搏器耗电量，延长了使用寿命，同时也从一定程度上间接降低了CHF患者的治疗费用。

2 右心室感知触发LUVP实现CRT

2.1 算法 已有研究证实CRT保留了房室结生理性AVD功能，更符合生理性[13]。通常合并完全性左束支传导阻滞(CLBBB)的CHF患者的右侧希-浦系统传导是正常的，此类患者的室上性激动可以随动态变化的PR间期沿房室传导系统下传至右心室。研究表明，打开美国Medtronic公司研发的三腔起搏器心室感知反应(VSR)功能，将左心室电极程控为触发起搏模式，而右心室电极则程控为不需要起搏的感知模式[13]。当右心室电极感知到R波时立即触发LUVP而达到CRT的目的。A-V间期的优化：当起搏器处于右心室感知触发LUVP模式时，A-V间期是自生动态的PR间期，故这个A-V间期也就是生理性的最佳AVD，不需要再进行优化；V-V间期的优化：左心室激动靠右心室感知触发，因此V-V间期也不需要再优化[14]。

2.2 优势 第一，研究表明，提高CRT反应率不是一个单一的问题，与多种因素有关[15]，其中排在第一位的就是不合适的A-V间期[16]，但传统的三腔起搏器CRT均是设置短而固定的AVD(100～120 ms)[17]以防止自身室上性激动经房室结下传，从而保证双心室同时起搏来实现CRT。然而这样短而固定的AVD与生理性动态变化的AVD不相符[18]，过短的AVD可导致左房室和右房室反流、心排出量减少、血流动力学恶化，与房室结优先、生理性动态变化的AVD及最小化心室起搏的生理性起搏原则不符，这可能会抵消CRT的益处，至少部分解释了30%的患者对CRT无应答[19]。右心室感知触发LUVP实现CRT的研究结果表明，这种CRT模式既保留了房室结生理性动态变化的AVD功能，可设置适当的AVD让房室结优先，鼓励自身房室传导，又可使室上性激动随动态变化的PR间期沿房室传导系统下传至右心室，从而充分发挥CRT的疗效[14]。第二，因为右心室感知触发LUVP实现CRT研究中右心室略优先于左心室，优先程度及左心室脉冲发放时机取决于右心室腔内图上升斜率，研究表明，传统CRT进行V-V间期优化时，约1/3需右心室优先起搏，尤其间隔及下壁延迟者采取右心室优先起搏可获得较好的血流动力学效应[13，20]。因此，对传统CRT模式无应答及需右心室优先起搏的患者右心室感知触发LUVP模式有可能是最为合适的治疗模式[13]。第三，传统CRT的A-V间期及V-V间期优化要在心脏超声的辅助下进行，每次优化大约需持续1 h[21]；而且由于在超声优化时可能受到患者配合度以及医生检测水平差异的影响，超声优化实际操作较困难，超声图像等指标可重复性不高[14]，患者想要实现超声优化的个体化及动态化是很难的[22]。右心室感知触发LUVP模式时，A-V间期是自生动态的PR间期，故这个A-V间期也就是生理性的最佳AVD，不需要再进行优化；左心室激动靠右心室感知触发而实现双室同步，因此V-V间期也不需要优化，所以可以不受设备等限制，节约了时间、人力、物力及费用等资源，为三腔起搏器的随访及优化提供了极大的便利[13]。第四，因右心室电极程控为感知模式，较起搏模式省电，可增加三腔起搏器电池的使用寿命，节约了CHF患者CRT的医疗费用。

3 双腔起搏器频率适应性房室延迟(RAAV)LUVP实现CRT

3.1 算法 有研究报道了使用RAAV LUVP实现CRT的CHF患者的成功案例[23],并有研究提出了一种新算法，该算法是利用起搏器程控左侧AVD通过RAAV功能动态跟踪右侧生理性的PR间期[23]，与从右侧希-浦系统下传的自身激动形成室性融合波而实现CRT[24]。其中，准确设定RAAV的变化量是起搏器程控左侧AVD动态跟踪右侧房室生理性PR间期实现双心室再同步化的关键[24]。此项研究需研发起搏器工作程序，通过右心房、右心室电极采集心房率与PR间期(AS-VS间期)，以心房率变化为自变量，PR间期变化为应变量建立由心房率变化推导PR间期变化的算法，即可获得心率变化1次的具体数据[23-24]。PR间期的变化量作为起搏器工作程序自动设置左心房间期的依据，以保证能实时准确跟踪右侧房室动态变化的生理性PR间期，与从右侧希-浦系统下传的激动形成室性融合波从而实现双心室再同步。A-V间期的优化：右侧AVD为自身生理性PR间期，A-V间期是自身动态的PR间期，本身就是生理性的最佳AVD，不需进行房室间期优化。V-V间期的优化：左房室通过RAAV功能动态跟踪右房室生理性的PR间期而实现双心室再同步，也无需优化。

3.2 优势 第一，三腔起搏器价格是双腔起搏器的2～3倍，且三腔起搏器耗电量大。双腔起搏器LUVP实现CRT的研究中无需右心室电极起搏及感知，可用带RAAV功能的双腔起搏器代替三腔起搏器，于右心室插入左心室电极通过RAAV功能实现CRT[23-24]。由于三腔起搏器治疗CHF的费用昂贵，尤其在我国的一些经济落后的地区，很多患者不得不放弃接受三腔起搏器治疗[23]。双腔起搏器与三腔起搏器实现CRT相比，可将CRT的平均治疗费用降低50%，由三腔起搏器的平均10万降至双腔起搏器的5万,因此，用带有RAAV功能的双腔起搏器代替三腔起搏器实现CRT可减轻患者及国家医疗的经济负担，对节约有限的医疗资源具有重要的意义及应用价值[23]。第二，保留房室结生理性的AVD功能，不废除房室结的传导功能，让房室结参加并整合心室激动[23-24]。生理性AVD受运动、交感张力及心率改变等因素的影响而呈现动态变化以协调心房对心室的充盈，而目前CRT程控固定而偏短的AVD，废弃了房室结的生理性AVD，其不符合生理性[19]。RAAV LUVP实现CRT保留了房室结自身传导的生理性功能，恢复了右房室的生理性房室传导及右心室室内激动顺序，同时增加CRT患者获益。第三，心脏超声是目前较为公认和常用的A-V间期、V-V间期优化的方法，但此方法的缺陷是耗时费力[25],很难实现A-V间期、V-V间期优化的个体化和动态化[22]。在RAAV LUVP实现CRT研究中，右侧AVD为自身生理性PR间期，A-V间期是自身动态的PR间期，本身就是生理性的最佳AVD,不需行房室间期优化。左房室通过RAAV功能动态跟踪右房室生理性的PR间期而实现双心室再同步，也无需繁琐的V-V间期优化[24]。

4 其他LUVP起搏实现CRT的研究

近几年来许多学者进行了关于LUVP与BVP治疗CHF的疗效比较[26-27]。多中心研究已充分证实CRT对CHF的疗效确切[28],但右心室起搏，特别是右心室心尖部起搏，破坏了右心室收缩的同步性，可能影响心脏整体的收缩功能[29]。已有研究表明,CLBBB的CHF患者通过LUVP治疗可消除CLBBB造成的左心室激动延迟，并能取得与传统CRT几乎相同的疗效[30]。BORIANI等[31]对LUVP实现CRT与BVP实现CRT进行了大规模的荟萃分析，结果显示，LUVP组与BVP组的CRT反应率、左心室射血分数、心室重构率、患者的住院率与病死率均明显改善,且两组数据无统计学差异。

5 展望

以上3种LUVP实现CRT的研究在CHF治疗中取得了肯定效果并得到公认。与BVP相比，当房室传导正常时，LUVP可获得相同或更好的左心室功能，同时可改善右心室功能[26-27]。LUVP实现CRT的研究将有助于研发根据新算法实现CRT的起搏器，对克服目前CRT存在的问题、提高其应答率、降低CHF患者的治疗费用均有重要价值。但是，LUVP实现CRT还存在一些问题，如何使A-V间期的优化最合适？如何使A-V间期的优化程序做到时刻跟踪并即时优化？如何进一步减少LUVP实现CRT的费用？这些问题均有待于进一步研究。但相信会有更多的关于LUVP实现CRT的新思路踊跃出现，这将会开启CRT的新模式，可能会挑战甚至颠覆目前CRT指南中要求100%BVP的传统概念[32]。

作者贡献：柳唯意进行研究设计与实施，资料收集整理、撰写论文对文章负责；余琳娜负责资料收集，质量监控；蒲里津负责校审。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔莎)

Research Progress of Single Left Univentricular Pacing in the Cardiac Resynchronization Therapy

LIUWei-yi1,YULin-na2,PULi-jin1*

1.DepartmentofCardiology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China2.KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China*Correspondingauthor:PULi-jin,Associateprofessor;E-mail:plj330@126.com

In recent years,the way of using single left ventricular pacing to achieve cardiac resynchronization therapy(CRT) of chronic congestive heart failure(CHF) is gradually applied to clinical field.The methods of single left ventricular pacing to achieve CRT include CRT through perception and triggering of left ventricular by right ventricular,Adaptive CRT and dual chamber pacemaker frequency adaptive atrioventricular delay the single left ventricular pacing to achieve CRT.Although currently problems of how to choose the optimal pacing site of left ventricular and how to make A-V interval reach the best need further study,many clinical trials show that achieving CRT through left ventricular pacing in patients with CHF have obvious advantages on achieving physiological pacing,improving CRT response rate,lowering hospitalization rate and case fatality rate,simplifying A-V interval and optimizing V-V interval and reducing the therapy costs.

Heart failure;Cardiac resynchronization therapy;Review

国家自然科学基金资助项目(81360044)；云南省科技厅——昆明医科大学联合专项基金(2013FB133)

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y07

2016-11-18；

2017-04-05)

1.650032 云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院心内科

2.650500 云南省昆明市，昆明医科大学

*通信作者:蒲里津，副教授；E-mail:plj330@126.com