周超凡谈无毒中药的潜在不良反应❋

张玉辉，赵凯维，刘理想，杜 松，于 峥，金香兰

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

【方药研究】

周超凡谈无毒中药的潜在不良反应❋

张玉辉，赵凯维，刘理想，杜 松，于 峥，金香兰△

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

药品不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，它不仅指药物的毒副作用,还包括药物特异性反应、过敏反应、成瘾性、继发性反应以及引起后代畸形、癌症等。近年来，随着中药不良反应事件在国内外的频繁报道，其安全性问题逐渐引起医学界的广泛关注。周超凡教授为《中国药典》委员会委员，一生致力于中药安全性研究。他强调必须在中医理论的指导下合理使用中药，同时应参考现代药理、毒理学研究成果，在重视药物治疗作用的同时，也不能忽视其潜在的不良反应风险。

中药;不良反应;周超凡

药品不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应[1]。中药来源于自然，与化学药物相比，通常被认为具有使用安全、不良反应少等优点。但近年来，中药不良反应事件在国内外的频繁报道，其安全性问题逐渐引起医学界的广泛关注。随着对中药毒性研究的日渐深入，越来越多的药物毒性被研究者发现，中药的使用也将更加安全可靠。周超凡教授作为第五六七八九届《中国药典》委员会委员，一生致力于中药安全性研究。他强调中药必须在中医理论的指导下合理使用，在重视药物治疗作用的同时，也不能忽视其潜在的不良反应风险，安全和有效是对药品最基本的要求,且安全比有效更重要[2]。在中医药理论中，未被定义为有毒的中药，也可能存在尚未被认知的潜在毒性或其他不良反应，影响临床用药的安全性。本文全面整理周超凡教授关于无毒中药潜在不良反应风险的认识，为临床安全使用中药起到警示作用。

1 用药时间过长蓄积中毒

周超凡认为，中医处方是在辨证治疗基础上形成的有一定配伍规律的药物组合，处方中某些切中病机的药物容易出现使用周期过长的情况，在一定程度上加大了慢性蓄积中毒的可能。如何首乌、泽泻等中药虽为无毒中药，但长期使用仍存在着慢性蓄积中毒的危险。医生在使用此类药物时应严格掌握其适应证，缩短使用周期。在用药过程中应严密观察该药的不良反应，并注意监测常规检查，一旦出现异常，应立即停药并给予积极的治疗[3]。

何首乌为蓼科蓼属多年生草本植物，其干燥块根入药，生首乌味苦涩，性平，具有解毒、消痈、截疟、通便的作用。经炮制后的制首乌味苦甘涩，性温，具有补肝肾、益精血、乌须发的功效。首乌主要含有二苯乙烯类、蒽醌类、类磷脂类以及其他成分，鉴于其在医疗、美容、养生、保健等诸方面的多重功效，以首乌为主要(或含有)成分生产的中成药、保健食品、洗护发用品在市场上热销，甚至以菜肴、靓汤等食疗方式登上了百姓的日常餐桌。事物总具有两面性，中药也不例外，疗效和不良反应也常并存[4]。自2006年英国药品与健康产品管理局(MHRA)通报了何首乌制剂的肝损害案例，并指出其存在安全性问题，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门相继出台了对何首乌及含何首乌制剂进行监管甚至限用的政策，国内外医学研究者开始关注何首乌的毒性问题，出现了大量的关于何首乌积蓄中毒导致肝损害的报道。如张瑞晨[5]对何首乌成分进行分析，研究得出何首乌95%乙醇洗脱物是何首乌中导致肝细胞损伤的主要物质，对L02细胞有明显的生长抑制作用，并诱导L02细胞凋亡。胡锡琴[6]观察制何首乌对大鼠的长期毒性作用，结果显示部分肝脏表面有脂肪颗粒，病理切片显示有不同程度的脂变、肝血窦扩张充血，偶见炎细胞浸润，提示制何首乌长期灌胃对大鼠肝脏有一定的毒副作用。

再如泽泻，《中国药典》收录为无毒药物，临床广泛应用于代谢紊乱综合症，如糖尿病、高血脂、痛风及高血压等疾病的治疗。现代药理学研究表明，泽泻有利尿、降糖、降脂、降压及减肥等诸多功效，其饮片制成的中成药如六味地黄丸系列、癃清片、血脂灵片等占据一定医疗市场。但周超凡一直关注泽泻药理毒理等方面的研究进展，他强调医生对泽泻的用药周期和剂量都要严格把控，长期使用其含有的泽泻醇在体内慢性蓄积，有一定的肾毒性。如赵筱萍等实验研究发现[7]，泽泻含有的泽泻醇C，16，23-环氧泽泻醇B和泽泻醇变大一点引起肾毒性，应注意泽泻用量和周期的控制。中医理论中，泽泻虽为无毒药物，但据药理毒性分析显示，其有一定的肾损害风险。医生在使用时，应定期监测肾功能，对肾功能异常的患者谨慎应用或不用。另外近年来，中药生长环境的破坏，以及药物的炮制、储存、运输等环节处理不当，如菊花等药物炮制过程中会使用硫磺熏制，导致硫超标；太子参因防虫使用农药导致农药残留；而三七种植区土壤砷污染严重，特别是三七花中砷含量明显超标，这些因素严重威胁着中药的安全性，长时间服用此类药物，重金属等危害元素在人体内长期慢性蓄积与滞留，无疑都加大了中毒的风险。

2 用药剂量过大损伤肝肾

中医处方多为复方，中药剂量千变万化。剂量的大小是由证候的虚实所决定，不同的剂量可发挥不同的功效。“中医不传之秘在于量”，可见中药剂量在中医辨证施治、组方遣药中占有重要地位，甚至是取效的关键。中药使用的剂量在药典中有明确的规定，但是在临床个别医生为获取速效或奇效，超大剂量使用中药的情况也客观存在。周超凡指出，某些中药的大剂量使用存在一定的安全问题，如三七、益母草、虎杖、五倍子、何首乌、石榴皮、天花粉等。《药典》中并未记载其毒性，但文献报道称超大剂量的使用可能会对肝肾功能造成一定程度的损害。他强调用药安全是提高疗效的前提，要严格把控每张处方中的单味中药剂量。并经常告诫临床医生谨慎使用超大剂量的药物，不图一时之快，不追一时之效，以免造成肝肾功能不可逆的损伤。

三七具有活血化瘀、止血定痛的作用，目前广泛应用于冠心病、糖尿病、血液病、妇科等疾病中，甚至有些医生将三七粉代替阿司匹林建议患者长期服用，但长期超量服用三七也存在一定的不良反应风险。徐江[8]等报道，三七总皂苷对大鼠具有心脏毒性作用，皂苷类成分是三七的主要生物活性成分，大剂量的三七总皂苷有可能导致心肌的损伤，从而影响左心室顺应性，改变心脏的收缩和舒张功能，引起大鼠左室内压和左室压力变化速率下降。因此，大剂量使用三七时应监测患者的心脏功能。再如益母草单味药的剂量过大，可能会产生肝肾毒性。如文献报道[9]，大剂量益母草对大鼠肝肾有毒性作用，大鼠血清谷氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性及尿素氮BUN)、肌酐(cr)和尿蛋白(Upro)水平均明显升高，肝、肾组织可见轻度病理改变。停药15 d后，给药组大鼠尿蛋白水平未见降低，其余各项指标水平均降低，肝肾组织病理改变减轻。提示大剂量益母草对大鼠肝肾有毒性作用，其毒性影响在短期内不完全可逆。再如款冬花《药典》记载为无毒中药，但是体内体外试验均显示出一定的肝脏毒性[10]。款冬花中含有肝毒吡咯里西啶生物碱，是目前已知最重要的植物性肝毒成分，可引起肝细胞出血性坏死、肝巨细胞症及静脉闭塞症。实验显示，冬花总生物碱提取物表现出一定的肝脏毒性，具体表现为动物体质量下降，AST水平升高和肝脏病理组织形态学的改变。因此周起凡强调在临床大剂量使用可能损伤肝肾毒性、心脏毒性的中药，应密切监测患者的肝肾功能、心脏功能，凡是肝肾功能、心脏功能异常者应谨慎使用，严格掌握适应证和用法用量及疗程，必要时须间断或停止使用。

3 用药不当加重基础性疾病

周超凡认为有些暂时定义为无毒的中药，由于其特殊的化学成分虽无明显毒副反应，但对患者的基础疾病可能产生影响，临证时应对药物的功效和组成成分进行充分全面的考虑。治疗采取辨证与辨病相结合，在中医中药理论的指导下，紧密结合现代药理研究，实现精准辨证与精准用药，既达到治疗作用，又尽量避免加重或影响患者的基础性疾病。

患者就诊时，应仔细询问是否有高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病以及目前的治疗情况。有些中药有升高血压的作用，在治疗高血压病人时应尽量避免使用，如枳实主要成分为对羟福林和N-甲基酪胺，能够升高人体的血压。此类的药物还有枳壳、青皮、陈皮、麻黄、西红花、白鲜皮、蓖麻子、款冬花等，而天麻、钩藤、黄芩、黄连、丹参、牡丹皮、川芎、莱菔子等具有降压的作用，既不会影响到基础疾病，又可以明显提高疗效。再如党参、紫苏、石斛、秦艽、竹叶、杜仲、鹿蹄草有升高血糖的弊端，在坚持中医辨证的基础上，应尽量减少这些药物在糖尿病患者治疗中的使用，可以选用功效相似而又无升高血糖之虞的黄芪、白术、茯苓、生地、麦冬、玉竹、枸杞子、葛根等中药代替，既符合中医辨证的思路，养阴生津以改善症状，又兼顾辨病及降低血糖以治疗基础疾病，一举双得。可见，对于有基础性疾病合并其他疾病的治疗，因其病程较长，可能需要长期服药，此时力求用药精准，尽量避免对基础性疾病的影响。

4 体质各异严防药物过敏

中药的使用过程中可能会引起各种类型的过敏反应，这与患者个体差异或过敏性体质有关。中药诱发过敏反应主要因为含有的蛋白质、多肽、多糖等大分子物质具有完全抗原性，分子较小的化合物作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，从而引起过敏反应。可能出现过敏反应的中药有三七、天花粉、罂粟壳、乳香、没药、赤芍、西洋参、鳖甲、蝉蜕、僵蚕、黄芪、辛夷、延胡索等，引起的过敏性疾病主要有药疹、过敏性紫癜、过敏性哮喘、过敏性休克、过敏性肾炎等。周超凡指出，个体差异导致对某些药物不耐受，临证时应谨慎对待。有些遗传性肝脏代谢酶缺陷的人群，服用首乌会引起肝损伤。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的人群，不能食用蚕豆、闻其花香，否则易引起的急性溶血性贫血，此类患者也禁服黄连、黄柏等药物。

中药也会诱发过敏反应，中药注射剂发生过敏反应较口服剂型多且重，但过敏反应与药品质量及用药剂量并无关联，而因病者体质决定。医生在诊治时应先询问药物过敏史、家族过敏史，切不可放松警惕，一旦发生过敏立即停药，以免发生更严重的后果。中药有许多虫类药入药，如僵蚕、蝉蜕等，因含有蛋白质对异体蛋白过敏的患者应谨慎使用，若服药期间出现皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应须及时停药。偶有患者对桃毛过敏，服用桃仁时因炮制过程中残留桃毛可能会诱发过敏性哮喘。在使用花蕾入药时，当询问病人是否对花粉过敏。西洋参一般不会引起过敏，但是对于高敏的病人易诱发荨麻疹和支气管哮喘。有报道称[11],中药黄芩水煎服致过敏，出现口唇及舌麻木感,停药后症状消失。中药的过敏反应在一定程度上客观存在，医生在用药时发现过敏现象应及时停药或对症处理。此外，中药乌梅、防风、五味子等具有抗过敏作用，在出现过敏反应时可供参考使用。

应用几千年的中药以安全有效受到世人青睐，当中药迈出国门时，因中药的安全问题引发人们对中药不良反应的关注。因此要正确看待中药不良反应，既肯定中药的治疗作用，又不能忽视中药不良反应的客观存在。周超凡着重强调，在中医药理论中，虽然多数中药目前被定义为无毒药物，但仍可能存在未被认知的潜在毒性或其他不良反应，影响临床用药的安全性。安全和有效是对药品最基本的要求,且安全比有效更重要。对无毒中药潜在不良反应的分析，能为指导临床安全用药敲响警钟，既有学术价值，又有重要的现实意义。

[1] 卫生部，国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法[S].2011-05-04.

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[3] 薛红卫.周超凡医论集[M].北京:人民军医出版社，2013：8.

[4] 林育华.周超凡论中药[J].北京:人民军医出版社，2014：11.

[5] 张瑞晨,刘斌,孙震晓,等.何首乌提取物对人正常肝细胞L02周期阻滞及凋亡的影响[J].中西医结合学报,2010,8(6)：554-561.

[6] 胡锡琴,杨红莲,张晓琴,等.制何首乌对大鼠肝脏毒理的实验研究[J].陕西中医学院学报，2006,29(3)：40-42.

[7] 赵筱萍，陆琳，张玉峰，等.泽泻中肾毒性成分的辨析研究[J].中国中药杂志，2011,36(6)：758-761.

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[9] 罗毅,冯晓东.大剂量益母草对大鼠肝、肾的亚急性毒性作用[J].中国药师,2009,12(9)：1180-1181.

[10] 回连强,高双荣,刘婷,等.款冬花及其总生物碱的肝脏毒性[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(4)：238-241.

[11] 何慧晶,付娟.中药黄芩致过敏1例报告并文献复述[J].湖北中医杂志,2016,38(2)：56-58.

中国中医科学院自主选题团队项目(yz-1531)-周超凡学术思想和临床经验总结

张玉辉(1979-)，女，副研究员，从事中医治则治法与养生理论的临床与研究。

△通讯作者：金香兰(1963-)女，研究员，硕士研究生导师，从事中医治则治法理论与临床研究,Tel：010-64089036,E-mail：xiaojin0808@sina.com。

R969.3

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1006-3250(2017)04-0544-02

2016-09-24