RA生物制剂治疗①

王 慧 综述 王永福 审校

(包头医学院第一附属医院风湿免疫科(包头医学院风湿免疫研究所)，包头 014010)

RA生物制剂治疗①

王 慧 综述 王永福②审校

(包头医学院第一附属医院风湿免疫科(包头医学院风湿免疫研究所)，包头 014010)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、以侵犯关节为主要特征、原因未明的自身免疫性疾病。主要表现为进行性侵蚀性关节炎，部分患者出现发热、贫血、皮下结节、淋巴结肿大、间质性肺病、白细胞减少及血小板下降等关节外受累。全世界RA的患病率是0.5%～1%，女性高于男性[1]。至今RA尚不能根治，治疗的总原则是目标治疗。RA治疗的主要目标是临床缓解。传统RA治疗以非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药(conventional synthetic disease-modifying antirheu-matic drugs，csDMARDs)及糖皮质激素为主，目前上述药物在RA治疗方面仍有一定地位[2]。然而，由于csDMARDs的一些副作用限制了其的应用，另有一些患者应用csDMARDs疗效欠佳[3]。促炎因子和免疫细胞与RA发病密切相关[4]。生物制剂作用于RA发病相关的特殊的细胞因子(TNF、IL-6等)和免疫细胞(CD20+B细胞等)[5]。

1 已获批的生物制剂

生物制剂的出现使RA治疗发生了革命性的变化， 尤其是对于csDMARDs无应答的患者[6,7]。近年来，随着RA发病机制的研究进展，许多新的治疗靶点出现。针对这些RA潜在治疗靶点的药物的临床试验正在进行中[8,9]。肿瘤坏死因子拮抗剂(Tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)是继csDMARDs之后，首个被用于治疗RA的生物改善病情抗风湿药(Biological disease-modifying antirheumatic drugs,bDMARDs)。目前已经有5种TNFi包括英夫利西单抗(Infliximab,IFX)、阿达木单抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept,ETN)、赛妥珠单抗(Certolizumab,CZP)及戈利木单抗(Golimumab,GLM)应用于临床。虽然以上TNFi在结构、作用途径、应用及药代动力学方面存在显著不同，但在RA治疗的临床及影像学方面都取得了很好的疗效，尤其对于联合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)的患者效果更佳。TNFi在RA疾病所有阶段均有效，包括早期不适合应用甲氨喋呤和应用甲氨喋呤或其他csDMARDs疗效欠佳的患者。

在TNFi上市之后，几种不同作用方式的新的生物制剂出现了。阿巴西普抑制T细胞和B细胞的共刺激分子，利妥昔单抗针对CD20+B细胞，阿那白滞素是白介素1(IL-1)受体拮抗剂，托珠单抗是IL-6受体抑制剂。以上药物均对活动性RA有效，包括应用TNFi疗效欠佳的患者。

1.1细胞因子靶向治疗 促炎因子(TNF、IL-1和IL-6)在RA发病中起到至关的重要作用[10]。因此一系列针对这些促炎因子的生物制剂相继出现。

大量研究显示，TNF在RA发病中起到关键的作用。TNF是RA滑膜炎及关节破坏过程中重要的调控因子[10]。自从1990年以来，已有5种针对TNF的生物制剂出现，并相继被美国食品药品管理局(FDA)批准用于RA的治疗。这些药物包括IFX、ADA、ETN、CZP及GLM。IFX是人鼠嵌合的单克隆抗体，包含25%鼠源氨基酸。ETN是可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白和人免疫球蛋白G的Fc段融合而成的蛋白二聚体。CZP是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体[11]。许多临床试验已经证明这些针对TNF的生物制剂治疗RA的有效性。IFX能够与TNF高亲和力结合，阻止关节炎症、软骨破坏和骨重吸收。IFX可以改善甲氨喋呤(MTX)疗效欠佳RA患者的症状并减缓其影像学进展。IFX与MTX联合疗效更佳[12,13]。ETN是第一个被批准用于RA治疗的肿瘤坏死因子抑制剂。ETN不仅可以改善RA患者的症状，也可以减慢其影像学进展速度。ETN联合MTX治疗较单独应用MTX或ETN疗效更佳[14]。ADA是全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，可中和TNF使其失去活性。ADA可降低RA患者疾病活动度，改善其症状及抑制影像学进展。ADA联合MTX疗效更佳[15-17]。CZP是目前唯一一个被批准用于RA治疗的聚乙二醇化抗TNF单克隆抗体。CZP可快速持久改善RA患者关节功能，并抑制影像学进展。CZP可单独或联合MTX应用[18-20]。

抗IL-1治疗：IL-1是RA发病过程中重要的促炎因子。IL-1能启动RA患者关节炎症反应导致关节破坏[21]。这些发现提示抑制IL-1途径可以达到治疗RA的目的。阿那白滞素是重组人IL-1受体抑制剂，能结合细胞表面IL-1受体阻止其与内源性IL-1结合。许多临床研究结果证明阿那白滞素可以改善中重度RA患者的临床症状、实验室参数并减缓其影像学进展[22,23]。

抗IL-6治疗：IL-6是一种促炎因子，在包括RA在内的许多免疫系统病发病中起到关键的作用。RA患者血清和关节液中IL-6水平明显升高，且与其临床特点相关[24]。因此，IL-6被认为是RA理想的潜在治疗靶点[25]。托珠单抗是人源抗IL-6受体单克隆抗体，特异性抑制IL-6的活性。临床试验显示，托珠单抗对csDMARDs单用、csDMARDs联合应用或TNF抑制剂无应答的活动性RA有效[26-28]。

1.2细胞靶向治疗 免疫细胞如T细胞和B细胞已被证实在RA发病中起着至关重要的作用[29]。因此，在过去的几年出现了针对T细胞和B细胞的生物制剂，且临床试验证实对RA治疗有效。

1.2.1T细胞靶向治疗 T细胞在RA发病中起着至关重要的作用，许多T细胞靶向治疗使得RA病情得到控制[30]。研究首先聚焦在消耗T细胞上，然而结果并不令人满意。随后，通过抑制共刺激分子调节T细胞活性的途径被建立起来。T细胞表面CD28与抗原递呈细胞表面CD80或CD86的相互作用是众所周知的共刺激途径，这条途径是T细胞活化的关键[31]。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是T细胞活化的负性调控因子，能以高亲和力结合CD80/CD86，从而阻断CD28与之结合。阿巴西普即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4融合蛋白，可以与T细胞表面CD28竞争结合抗原递呈细胞表面CD80/CD86，从而抑制T细胞活性。T细胞活性的抑制可以下调免疫应答和减少自身免疫反应[32]。阿巴西普是由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的细胞外功能区和人IgG1 Fc段组成的融合蛋白。阿巴西普可有效治疗RA，且对应用MTX或至少一种TNF抑制剂疗效欠佳的RA患者有效。阿巴西普常静脉内给药，单次剂量为每千克体重10 mg，分别于第0、2、4周给药，之后每月一次[33-35]。

1.2.2B细胞靶向治疗 与T细胞不同，早年B细胞在RA发病中的地位被忽视。然而，越来越多的研究认为B细胞在RA发病中起到至关重要的作用。滑膜B细胞不仅可以作为高效的抗原提呈细胞(Antigen presenting cell,APC)激活T细胞，还可以诱导自身抗体和细胞因子的产生[36]。因此，人们做了大量的工作，通过针对细胞表面标记(CD19、CD20和CD22)的单克隆抗体清除B细胞。这些单克隆抗体结合B细胞表面的相应抗原通过补体依赖的细胞毒和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用导致细胞凋亡[37]。在这些抗B细胞单克隆抗体当中，利妥昔单抗是人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，已被批准用于治疗RA[38]。利妥昔单抗可有效治疗活动性RA，包括MTX或多种TNF抑制剂疗效欠佳的患者[39,40]。

1.3不良反应 尽管生物制剂是RA治疗的重要的补充，然而也必须考虑到生物制剂潜在的不良反应[41]。静脉给药的生物制剂常见的不良反应是输液反应，皮下给药使注射部位局部反应[42]。用于RA治疗的生物制剂其治疗靶点是发病中的关键促炎因子和免疫细胞，因此生物治疗会抑制免疫反应。RA患者接受生物制剂治疗，可增加感染(结核等)和肿瘤(淋巴瘤等)的风险。总体来说，严重不良事件相当罕见。生物制剂对于RA患者来说，是安全的且有良好的耐受性[43]。

2 未来新的生物制剂

生物制剂(如肿瘤坏死因子抑制剂)治疗RA的成功进一步鼓励研究人员和制药企业开发一系列新的生物制剂[44，45]。一些新的生物制剂已经研制成功，正在临床试验的各个阶段进行评估[46，47]。以下介绍几种正在进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验的潜在生物制剂。

2.1抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)治疗 巨噬细胞在RA发病中起着重要作用。巨噬细胞能释放许多类型的炎症介质，如细胞因子、趋化因子和诱导性一氧化氮合酶，从而导致滑膜炎症[48]。GM-CSF是一类调节巨噬细胞活性及分化的至关重要的细胞因子。此外，GM-CSF在RA患者血液及滑液中高表达。因而，阻断GM-CSF信号途径可能为RA治疗提供一个新的选择[49]。Mavrilimumab(CAM-3001)是全人源单克隆抗体，其治疗靶点为GM-CSF受体的α亚单位。一些临床试验证实，与安慰剂比较Mavrilimumab可使RA患者获得快速有效的临床应答。没有严重的不良反应(如重症感染、肺参数改变及过敏反应等)发生[50，51]。

2.2抗白介素17(Interleukin17，IL-17)治疗 IL-17A一种新的促炎因子，目前越来越多地认为其是RA发生发展中的关键因子。IL-17能诱导许多促炎因子的分泌包括IL-1、IL-6、TNF-α，从而引起软骨破坏和骨的降解。RA患者外周血和滑液中IL-17水平显著高于健康对照组[52,53]。IL-17A可能是一个潜在的RA治疗靶点。一些抗IL-17A单克隆抗体如Secukinumab和Ixekizumab正在进行Ⅱ期临床试验评估。在一项剂量依赖、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究中发现Secukinumab在ACR20应答率和DAS28改善情况均优于安慰剂。Secukinumab的安全性与其他生物制剂一致，无意想不到的安全问题[54]。此外，目前正在进行一项Secukinumab用于TNF抑制剂疗效欠佳的RA患者的Ⅲ期临床试验。Ixekizumab是另一种人源化抗IL-17A的单克隆抗体。一项Ⅱ期临床试验显示：Ixekizumab在TNF抑制剂疗效欠佳和首次使用生物制剂的患者均取得较高ACR20反应率。Ixekizumab的安全性方面与其他生物制剂相似[55]。

2.3抗白介素12/23(Interleukin12/23，IL-12/23)治疗 IL-12和IL-23是IL-12细胞因子家族重要成员，共享P40亚单位。IL-12负责Th1细胞的分化，而IL-23是Th17细胞极化的关键因子[56,57]。乌司奴单抗是人源化单克隆抗体，可以结合IL-12和IL-23的P40亚单位，已被批准用于治疗银屑病关节炎[58]。由于Th1和Th17在RA发病中起着至关重要的作用，因此乌司奴单抗也可能成为RA的一个有效治疗选择。一项Ⅱ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组，乌司奴单抗治疗RA的临床试验目前正在进行。

2.4抗核因子κB受体活化因子配体(Receptor activator nuclear factor kappa B ligand，RANKL)治疗 RA的特点是滑膜炎症和破骨细胞调控的骨破坏。因此抑制炎症反应，从而抑制骨侵蚀和关节破坏可能是另一种治疗RA的途径。核因子κB受体活化因子配体是调节RA患者破骨细胞分化和骨吸收的重要因素[59]。地舒单抗是一个完全人源化的RANKL单克隆抗体。一项多中心、随机双盲、安慰剂对照II期研究表明，地舒单抗显著抑制RA患者的骨破坏。地舒单抗与安慰剂的不良事件发生率相当[60]。地舒单抗治疗RA的一项Ⅲ期临床试验目前正在进行。

2.5抗白介素20(Interleukin20，IL-20)治疗 IL-20是IL-10家族的一种促炎因子，亦被发现参与RA发病。IL-20水平在RA关节液中显著高于健康对照组[61]。IL-20能够刺激RA滑膜成纤维细胞分泌单核趋化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、IL-6和IL-8，并参与中性粒细胞的迁移。IL-20似乎是RA治疗的一个潜在靶点[62]。目前抗IL-20的单克隆抗体即NNC01090012应用于MTX或TNF抑制剂疗效欠佳RA患者的几项Ⅱ期临床试验正在进行。

2.6新的抗CD-20抗体 奥瑞珠单抗是一种新的人源化抗CD20单克隆抗体，它可以结合人CD20抗原从而诱导B细胞溶解。几项Ⅲ期随机、双盲、平行对照国际研究表明：奥瑞珠单抗可以显著改善TNF抑制剂或MTX疗效欠佳的RA患者的症状和体征，并可以抑制关节破坏的进展。严重感染发生率在奥瑞珠单抗200 mg和安慰剂组是相似的，但在500 mg组是增加的[63-66]。一项最新研究也证实了奥瑞珠单抗治疗RA的安全性[67]。奥法木单抗是另一个全人源抗CD20单克隆抗体[68]。一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果显示：RA患者接受奥法木单抗治疗24周后ACR20反应率显著高于安慰剂组。严重不良事件奥法木单抗组的发生率为5%，安慰剂组为3%[69]。

2.7抗BAFF治疗 贝利木单抗，是一种B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)的全人源单克隆抗体，已获批用于系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)的治疗[70]。BAFF又称B淋巴细胞刺激因子是调节B细胞生存分化的重要因子[71]。在最近的一项Ⅱ期临床试验中，283名应用一种或多种DMARDs疗效欠佳的RA患者，分别在第1天、14天和28天静脉给药(安慰剂或贝利木单抗1、4或10 mg/kg)，之后每4周给药一次，共用24周。结果证明，贝利木单抗组较安慰剂组有着更大的ACR20反应率。不良事件发生率治疗组间没有差别[72]。Tabalumab是另一种全人源单克隆抗体，可综合可溶性和膜结合BAFF[73]。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、多剂量Ⅱ期临床试验，MTX疗效欠佳的RA患者在第0周、3周和6周给予Tabalumab(30、60或160 mg)或安慰剂，同时联合MTX治疗24周。结果显示，在第16周30 mg、60 mg 和160 mg Tabalumab组ACR20反应率显著高于安慰剂组。Tabalumab安全性方面与安慰剂相似[74]。一项Tabalumab治疗RA安全性和有效性的Ⅲ期临床研究已完成。另一项研究也证实了Tabalumab对于TNF抑制剂疗效欠佳的活动性RA患者有效[75]。

2.8新抗IL-6抗体 Sirukumab是一种新的人源抗IL-6单克隆抗体，能以高亲和力与人IL-6结合。一项Ⅱ期临床试验证明Sirukumab可以改善MTX疗效欠佳的活动性RA患者的症状和体征。另外，Sirukumab显示了良好的耐受性和安全性。几项Sirukumab治疗RA的Ⅲ期临床试验正在进行中[76]。Clazakizumab是另一种针对IL-6的新人源抗IL-6单克隆抗体。一项评价Clazakizumab治疗TNF抑制剂疗效欠佳的中重度活动性RA疗效和安全性的Ⅱb期临床试验目前正在进行中[45]。Olokizumab也是一个人源抗IL-6单克隆抗体。一项评价Olokizumab治疗TNF治疗失败的中重度RA患者疗效和安全性为期12周的Ⅱb期临床研究已经完成。结果显示：与安慰剂比较，第12周Olokizumab治疗组DAS28和CRP较基线水平显著下降。另外，第12周ACR20和ACR50应答率Olokizumab组显著高于安慰剂组。Olokizumab在安全性方面与托珠单抗相似[77]。Sarilumab是针对IL-6受体α的全人源单克隆抗体，它可以有效抑制IL-6的生物学活性。一项Ⅲ期临床试验显示，经过12周的治疗，Sarilumab联合MTX可有效改善单用MTX疗效欠佳中重度RA患者的症状和体征。Sarilumab的安全性与其他抗IL-6生物制剂相似[78]。一些其他Sarilumab治疗RA的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3 结论

在过去的20年里，随着生物制剂的应用，RA治疗发生了惊人的变化，尤其对于传统DMARDs疗效欠佳的患者。如今一些生物制剂如五种TNF抑制剂(IFX、ETN、ADA、CZP及GLM)，一种IL-6受体抑制剂(托珠单抗)，一种IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)，一种针对CD20单克隆抗体诱导B细胞凋亡(利妥昔单抗)，一种针对共刺激分子的重组免疫球蛋白(阿巴西普)已获批用于RA治疗。虽然生物制剂的应用使RA治疗发生了革命性的变化，并且给患者带来很大获益，但仍然有一部分患者应用这些生物制剂疗效欠佳。新的治疗靶点途径的鉴定仍然是必要的。实际上一些如抗IL-17及抗IL-20的新型生物疗法已经建立，正在临床试验各个阶段进行评价。将来，努力的方向集中在开发更多新的有效的生物疗法。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.035

R593.22

A

1000-484X(2017)12-1911-06

①本文为内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZY213)。

②通讯作者，内蒙古自治区自体免疫学重点实验室，包头 014010，E-mail：18047211500@163.com。

王 慧(1977年-)，女，硕士,副主任医师，主要从事自身免疫性疾病的相关研究，E-mail：wanghuier09@126.com。

[收稿2016-11-23 修回2017-07-13]

(编辑 倪 鹏)