吉兰-巴雷综合征研究进展①

白艳梅 姚杰鹏 郭艳敏 张志强 高 娟 刘海杰 李 岩 刘媛媛

(河北大学，保定 071000)

吉兰-巴雷综合征研究进展①

白艳梅 姚杰鹏 郭艳敏②张志强②高 娟②刘海杰③李 岩②刘媛媛②

(河北大学，保定 071000)

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)以周围神经和神经根的脱髓鞘及炎性细胞浸润为病理特点，是一种常见的自身免疫病，临床上以急性、感染性、对称弛缓性肢体瘫痪、腱反射减弱或消失、脑脊液蛋白-细胞分离为主要特征。现就该病研究进展进行综述。

1 疾病分型及病理

1916年，Guillain等[1]指出脑脊液蛋白-细胞分离和腱反射消失是本病特征，后被命名为Landry-Guillain-Barré综合征，简称吉兰-巴雷综合征。1969年，Asbury指出脊神经根和周围神经干有炎性细胞浸润及原发性脱髓鞘，此后，急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathies,AIDP)被广泛使用。后期研究对早期AIDP尸检标本的观察结果发现炎性细胞浸润，巨噬细胞伸出指状突起从髓鞘外板层撕剥吞噬髓鞘，从而使轴索裸露，证实了Asbury的说法[2,3]。1956年Fisher等[4]描述了3名眼外肌麻痹、共济失调和腱反射丧失的患者[4]，后期均自发恢复，且这些病例均有脑脊液蛋白-细胞分离现象，自此有了Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome,MFS)这一GBS的变异型。1978年将表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍和(或)锥体束征的疾病命名为Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis,BBE)，BBE与MFS症状存在着交叉重叠。2008年Iho等[5]对多例BBE和MFS患者进行研究发现两者存在共同的抗GQ1b IgG抗体、相似的症状及辅助检查结果，证明BBE与MFS为一存在共同发病机制的可累及中枢及周围神经系统的连续性疾病谱，近期将有着共同血清抗体的不同临床表现的MFS、BBE患者命名为抗GQ1b抗体综合征[5-7]。1990年后李春岩、McKhann等发现并证实一组病理学表现以脊髓运动神经根原发性轴索损害为特征的病例，由此诞生急性运动轴索性神经病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN)的概念[8]。并将运动、感觉神经根均受累的轴索性吉兰-巴雷综合征称为急性运动感觉轴索性神经病(Acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)。且免疫组化技术已证实，早期AMAN患者补体活性产物主要沉积在郎飞结区轴膜，同时作为趋化剂吸引巨噬细胞聚集在此，巨噬细胞聚集并穿过许旺细胞的基底膜，包绕、破坏轴索。AMSAN的病理改变与AMAN相似，但是涉及运动及感觉神经根。

2 流行病学

研究表明，在全世界吉兰-巴雷综合征的年发病率约0.8/10万-1.9/10万[9]，欧洲国家男性多于女性，任何年龄均可发病，且发病率呈年龄增长性[10,11]，无明显的季节倾向，发病第一位的类型是AIDP。但对我国住院患者资料的分析显示，我国以儿童和青壮年好发，春夏之交和夏秋之交高发,轴索型比例较高[12]，且积极治疗后仍有高达20%的患者遗留严重残疾，5%的患者死亡[13]。

3 病因及发病机制

3.1病因 约70%患者病前有前驱感染[14]。目前发现的感染原包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、水痘-带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒等[15]。其中空肠弯曲菌感染占第一位，巨细胞病毒占第二位[16]。在抗GQ1b抗体综合征中主要致病微生物为空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌[17,18]。除以上感染因素外，有报道称与疫苗接种、肿瘤、遗传、手术、器官移植等因素有关[16，19,20]。其中疫苗包括狂犬病疫苗、流感疫苗、脑膜炎球菌疫苗、白喉破伤风疫苗等，从接种疫苗到出现GBS的间隔期不等，可从数日到数年[19]。

3.2发病机制 分子模拟是目前认为导致GBS发病最主要的机制，此学说认为[21]，病原体某些组分与周围神经某些成分的结构相同，在刺激机体免疫系统产生抗体后，机体免疫系统发生错误识别，自身免疫性细胞和自身抗体对正常的周围神经组分进行免疫攻击，致周围神经脱髓鞘。不同类型的GBS可识别不同部位的神经组织靶位，临床表现也不尽相同。空肠弯曲菌菌株的研究支持分子模拟学说[22]。

4 临床表现

(1)AIDP任何年龄、任何季节均可发病，AMAN更常见于儿童，以夏秋季多发，而AMSAN 和MFS多见于成年人。(2)常有前驱感染，其中AIDP更多发生于呼吸道感染者，而空肠弯曲菌感染引起的腹泻常与AMAN发病相关。(3)急性起病，2周左右达高峰。(4)肢体对称性迟缓性瘫痪，部分患者可表现有脑神经运动功能受损，严重者可累及肋间肌和膈肌致呼吸麻痹。四肢腱反射常减弱，而且经常在肌力仍保留较好的情况下，腱反射已明显减低或消失，10%的患者腱反射正常或活跃。但AMAN患者腱反射可以一直存在。AMSAN患者颅神经及呼吸肌受累更为多见。(5)AIDP和AMSAN患者多有感觉异常，如烧灼感、麻木等，但AMAN患者无感觉障碍。(6)部分患者有自主神经功能障碍。(7)MFS是GBS的临床变异型，急性起病，多以复视起病，逐渐出现眼肌麻痹，可有躯干或肢体腱反射低下和共济失调，伴或不伴肢体瘫痪和感觉障碍，部分有延髓部肌肉和面部肌肉无力。

5 诊断标准

1990年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)组织对吉兰-巴雷综合征的诊断作出了修订，已被广大神经科医师广泛应用。由于电生理学检查在临床诊断和亚型的区分方面有重要作用，由中华医学会撰写的2010版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》[23]将电生理学纳入各亚型诊断标准，其中AIDP的诊断标准有6条，Miller Fisher综合征的诊断标准有4条，在我国神经病学教材中有详细介绍，同时诊治指南还指出AMAN和AMSAN的诊断首先需参考AIDP诊断标准，而且AMAN突出特点是神经电生理检查结果提示几乎纯运动神经受累，并以运动神经轴索明显损害为主；AMSAN神经电生理学检查运动神经和感觉神经轴索损害均明显。

6 治疗

6.1一般治疗

6.1.1抗感染 考虑有胃肠道CJ感染者，可用大环内酯类抗生素治疗。

6.1.2呼吸道管理 约20%～30%的患者因呼吸衰竭而需要接受机械通气治疗[9，24,25]，应于监护室观察呼吸情况，当肺活量下降至正常25%～30%，血氧饱和度、血氧分压明显降低时，应尽早行气管插管或气管切开、机械辅助通气。加强气道护理，预防感染。

6.1.3营养支持 延髓支配肌肉麻痹者有吞咽困难和饮水呛咳，需给予鼻饲营养，合并有消化道出血或胃肠麻痹者，则给予静脉营养支持。

6.1.4对症治疗及并发症的防治 大约20%的患者会出现急性自主神经功能障碍，主要表现为心脏及血液动力学异常，如高血压、体位性低血压、心律失常等，重症患者连续心电监护，窦性心动过速常见，严重心脏阻滞及窦性停搏少见，发生时可立即植入临时性心内起搏器。

6.2免疫治疗

6.2.1PE 血浆置换是最早证明对GBS有效的免疫疗法，可去除血浆中致病物质，减轻对周围神经的损害，缩短病程。一项纳入623名患者的临床试验中，患者应用血浆置换后机械通气比例由27%下降至14%[26]。目前关于PE应用时间已经明确，即在起病4周内尤其在2周内使用效果佳。但目前血浆置换没有明确的最佳用量，北美的试验证据建议总交换量为200～250 ml/kg，交换7～10 d，且连续流动血浆置换优于间歇流动交流置换[16]。2010版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》[23]提出：每次血浆交换量为30～50 ml/(kg·d)，在1～2周内进行3～5次。

6.2.2IVIG IVIG可中和体内致病性自身抗体、抑制炎性细胞因子、抑制补体结合及T细胞调节[27]。IVIG在起病2周内应用效果比较明显[13]。Hughes等[27]的Cochrane系统评价表明IVIG 与PE治疗具有同样的疗效，建议用量为0.4 g/(kg·d)，连续使用5 d。目前IVIG取代PE成为GBS首选治疗方法。

6.2.3糖皮质激素 由于皮质激素具有中和抗神经节苷脂抗体、降低巨噬细胞吞噬髓鞘并促进髓鞘再生的作用，曾广泛应用于GBS的治疗。但也有研究发现应用糖皮质激素治疗GBS无确切疗效，且糖皮质激素和IVIG联合治疗与单独应用IVIG治疗效果无显著差异，甚至较差[19]。因此对于糖皮质激素治疗GBS的疗效还有待进一步探讨。

另外，有研究表明Programmed Death Ligand 1(PD-L1)、免疫抑制剂PR-957在GBS的动物模型(EAN大鼠)中可以延迟发病、缩短病程、降低严重程度、并减轻脱髓鞘及炎症浸润[28,29]。单克隆抗体在MFS的动物模型中也已被证明是有效的[30]，在人类是安全的[31]，Zhang等[32]认为促红细胞生成素可加快神经再生，但尚未做过临床控制实验。以上研究为吉兰-巴雷综合征的治疗提供了新思路。

6.3康复治疗 大部分患者出现疲劳现象，且疲劳与疾病严重程度不相关，可持续数年。研究发现理疗及康复运动如蹬车等能有效缓解症状，所以病情稳定后，应早期进行正规的神经功能康复锻炼，包括被动或主动运动、理疗、针灸等，同时还能预防失用性肌萎缩和关节挛缩。已有研究表明下肢机器人训练(RAGT)对患者肌张力及残疾水平有显著疗效[33,34]，即RAGT对辅助步态训练是可行的，将来有希望应用于各种瘫痪患者的康复。

7 预后

病情一般在2周左右达高峰，在数周至数月基本恢复，少数遗留后遗症。GBS病死率约3%，主要死于呼吸衰竭、感染、严重心律失常等并发症。目前关于GBS的研究越来越多，更深入的研究能够提高临床医疗水平，对患者的康复具有重大意义。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.032

R745

A

1000-484X(2017)12-1899-04

①本文受河北省科学技术研究与发展计划项目(10206128D)资助。

②保定市第一中心医院，保定 071000。

③天津医科大学总医院康复医学科，天津 300052。

白艳梅(1990年-)，女，在读硕士，主要从事神经免疫与脱髓鞘疾病研究，E-mail: abaiyanmei@163.com。

及指导教师：高 娟(1972年-)，女，博士，主任医师，主要从事神经免疫与脱髓鞘疾病研究，E-mail:gaojuzhulia@163.com。

[收稿2016-04-10]

(编辑 张晓舟)