外泌体的免疫调节作用及在自身免疫性疾病中的研究①

崔雪娇 李玉姝

(中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科，沈阳 110001)

外泌体的免疫调节作用及在自身免疫性疾病中的研究①

崔雪娇 李玉姝

(中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科，沈阳 110001)

1 外泌体的概述

外泌体(Exosomes)是直径大约在30～100 nm之间的双层脂质膜囊泡，可由不同类型的细胞脱落释放,存在于多种体液中,包括血液、尿液、支气管肺泡灌洗液，甚至在唾液和乳汁中也可发现外泌体。与它的起源细胞相比，外泌体含有丰富的胆固醇、神经酰胺、鞘磷脂等脂类成分，这些成分使得外泌体的结构更加稳定[1]。外泌体包括丰富的蛋白质，如：黏附分子、膜转运因子、趋化因子、信号转导因子、细胞骨架蛋白、热休克蛋白、蛋白酶和细胞特异性抗原等。此外，外泌体还包含编码及非编码RNAs(如miRNA、lncRNA)[2]。局部环境的改变，如炎症、缺氧也可以影响外泌体的成分，可见，外泌体与周围环境的作用是相互的[3]。外泌体代表了一种新的远距离作用模式，而不只限于细胞间的直接接触方式，具有快速传递信号及信号放大的能力[4]，在自身免疫性疾病中的作用也逐渐成为新的研究热点[5，6]。

2 外泌体参与免疫反应的机制

外泌体是双层脂质膜囊泡，主要起“载体”作用，而外泌体具有免疫调节的能力主要是因为外泌体内部富含众多的生物活性分子(趋化因子、炎症因子、信号转导因子、热休克蛋白、细胞特异性抗原、mRNA、miRNA、lncRNA等)或表面携带有特殊功能的蛋白(黏附分子、共刺激分子、配体、受体等)，外泌体将以上这些成分作为信号分子，以表面信号分子的直接作用、膜融合时信号分子的胞内调节以及生物活性成分的胞外释放三种方式传递给靶细胞[7]，从而改变靶细胞的功能或基因表达，实现免疫抑制或免疫激活的作用。众所周知，外泌体可以将其内的miRNA传递给靶细胞，实现对靶细胞的基因沉默[8]。下面将对外泌体发挥免疫调节作用中的重要环节做进一步说明。

2.1生物活性分子进入外泌体 Paul等[2]的研究证实，高尔基体上的蛋白(例如：MHCⅡ类分子)或细胞表面被内吞的蛋白(例如：生长因子受体)在胞浆中被泛素化，泛素化的蛋白结合在胞内体(Endosome)上，内吞体转运复合物0(Endosomal sorting complex for transport，ESCRT)识别了Endosome上胞浆侧的蛋白，ESCRT-Ⅰ进一步与之结合，从而吸引ESCRT-Ⅱ，这时启动了多囊泡体(Multivesicular bodies，MVBs)中腔内囊泡(Intraluminal vesicles，ILVs)的早期逆出芽，胞浆内的生物活性分子也在此时进入形成的囊泡，囊泡在ESCRT-Ⅱ与ESCRT-Ⅲ的作用下，形成了MVBs内的游离ILVs。还有一些蛋白质(例如脂蛋白)不依赖ESCRT，而是通过富含神经酰胺的微区域进入ILVs[9,10]。可见，无论是细胞表面的蛋白或是高尔基体的蛋白、还是细胞腔内的蛋白及RNA，都有其各自的途径进入ILVs。MVBs可以向溶酶体释放ILVs使之降解，也可以在GTPase家族中RAB酶的调节下与细胞膜融合向外界分泌ILVs,被释放的囊泡称为细胞外囊泡，外泌体是细胞外囊泡的一种。

2.2外泌体在抗原呈递中的作用 在多种自身免疫性疾病及肿瘤的研究中被证明，自身免疫性疾病的抗原或肿瘤的抗原可以“转移”到抗原呈递细胞或T细胞中发挥作用[11，12]，可能是通过以下机制。①外泌体可以附着到抗原呈递细胞(APC)的表面，将外泌体自身的MHCⅡ类-抗原复合物直接呈递给T细胞，抗原不需要经过APC中MHCⅡ类分子的再次呈递，这是外泌体的直接抗原呈递过程。②外泌体也可以被APC内吞，将抗原呈递给APC的MHCⅡ类分子，进一步形成MHCⅡ类-抗原复合物，APC再将抗原呈递给T细胞，这是外泌体的间接抗原呈递过程[5]。

3 外泌体参与免疫反应

自从1987年第一次发现羊网织红细胞可以分泌外泌体，随后大量的研究证实外泌体可被大多数免疫细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞)以及上皮细胞等多种细胞分泌，不同细胞分泌的外泌体具有不同的分子组成及生物学功能，在免疫调节中均发挥着作用。

3.1外泌体与B、T淋巴细胞 B淋巴细胞是最先被报道释放表达MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子、共刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)、黏附分子ICAM-1(CD54)的外泌体的免疫细胞，与这些抗原呈递相关分子有着一样的功能，B细胞来源的外泌体(B-exo)可以将抗原呈递给淋巴细胞，实现CD4+T细胞的激活[13]。之后有文献证实B-exo还可以表达FasL，可诱导CD4+T细胞的凋亡[14]。Alonso等[15]的研究表明T-exo也可以表达FasL，杀伤周围的T细胞，促进活化的T细胞死亡。Agarwal等[16]认为，Treg来源的外泌体(Treg-exo)表达免疫调节分子(CD73、CD25、CTLA4)，具有免疫抑制的作用，可以调节效应T细胞的增殖和细胞因子分泌从而调节免疫应答。

3.2外泌体与树突状细胞 众多研究都已证实树突状细胞的外泌体(DC-exo)参与抗原呈递及免疫反应。有文献报道携带MHC类-抗原复合物的成熟树突状细胞分泌的外泌体(mDC-exo),可以诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞的激活，引起免疫反应[17]。此外，mDC-exo也可在DC之间传递MHC类-抗原复合物，激活未成熟的树突状细胞(imDC)[18]。虽然imDC-exo也可以调节免疫反应，但主要发挥免疫抑制作用用于疾病的治疗[19]。更有文献报道，树突状细胞的外泌体因携带有MHCⅠ类分子、MHCⅡ类分子、T细胞共刺激因子，可以通过T细胞依赖的途径抑制肿瘤细胞的生长，故临床上称之为肿瘤免疫治疗的“疫苗”[20]。

3.3外泌体与巨噬细胞 巨噬细胞分泌的外泌体参与免疫调节已在众多研究中被证实。Han等[21]的研究证实，巨噬细胞分泌的外泌体通过IGF-1被上皮细胞摄取，导致上皮细胞的炎症反应下降。人巨噬细胞分泌的外泌体携带合成白三烯B4(LTB4)和白三烯C4(LTC4)酶，可促进粒细胞的迁移[22]。最新研究证实，M1型巨噬细胞释放的外泌体可以在淋巴结处形成促炎微环境来对抗黑色素瘤，提供了治疗肿瘤的一种新手段[23]。在心肌损伤中，巨噬细胞的外泌体同时发挥作用，Wang等[24]的研究证实，活化的巨噬细胞分泌的外泌体包含mirco155，外泌体可以将mirco155传递给心脏成纤维细胞，抑制心脏成纤维细胞增殖并促进心脏局部的炎症发生。

3.4外泌体与上皮细胞 与免疫细胞相比，上皮细胞也可以分泌外泌体，并携带其特异性抗原及其他免疫分子参与免疫反应。有文献报道，人肠上皮细胞释放的外泌体携带MHCⅡ类分子并含有人类血清白蛋白，外泌体可以将血清白蛋白通过MHC-Ⅱ类分子传递给树突状细胞，从而激活特异性的T细胞[25]。类似的结果也被Van等[26]在小鼠中证实，小鼠肠上皮细胞系分泌的外泌体携带MHC类分子，并携带仅表达在肠上皮细胞的特异性A33抗原。他们进一步证实，给小鼠腹腔注射被IFN-γ刺激过的外泌体，可引起小鼠的体液免疫和细胞免疫，如IgE抗体和IgG抗体增高，小鼠耳朵肿胀。Wheway等[27]的研究证明，TNF和 IFN-γ刺激的脑微血管内皮细胞来源的外泌体表达MHCⅠ类分子、MHCⅡ类分子、CD40分子，将外泌体与CD4+T和CD8+T细胞共培养后，发现这两类细胞亚群的细胞数量显著增加。由此可见，不仅免疫细胞分泌的外泌体能参与免疫应答，上皮细胞来源的外泌体也可以引起机体的免疫反应。

4 外泌体参与自身免疫性疾病的发生

自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体的成分发生免疫反应，造成损害而引发的疾病。这时免疫系统会产生针对机体自身成分的抗体及活性淋巴细胞，破坏自身组织及脏器。众多文献报道，外泌体参与多种自身免疫性疾病的发病，如1型糖尿病、类风湿性关炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病等。

4.11型糖尿病 1型糖尿病(T1DM)是胰岛β细胞破坏，导致胰岛素分泌绝对不足的一种自身免疫性疾病，其发病机制至今未明，但多是由机体对自身抗原失去耐受，引起T淋巴细胞介导的自身免疫异常引起。近年来随着外泌体在各领域的广泛研究，外泌体在T1DM发病中的研究也逐渐被报道。Rahman等[28]证实在NOD小鼠中，胰岛间充质干细胞释放有高度免疫刺激性的外泌体，这些外泌体在NOD小鼠体内，可以激活B细胞和T细胞，加速效应T细胞对胰岛的破坏,从而引发T1DM。Cianciaruso等[11]的研究发现了人和大鼠的胰岛细胞来源的外泌体含有T1DM的抗原，如GAD65、IA-2和胰岛素/胰岛素原，这些外泌体可以激活抗原呈递细胞，导致IL-6、TNF-α、IL-1β的表达增加，进而导致T细胞的失衡，诱发免疫反应，引起胰岛β细胞的破坏，参与T1DM发病。他们还证实，IFN-γ诱导的β细胞内质网应激可以引起β细胞释放的外泌体增加，诱发包含钙网织蛋白,Gp96和ORP150的外泌体释放，而这些蛋白可以促进免疫反应发生。

4.2系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(SLE)是免疫复合物沉积在各种器官的慢性炎症，由抗原驱动的T细胞依赖性B细胞活化后产生自身抗体引起。Lee等[29]的研究表明外泌体是SLE的新型生物标记物。他们证实SLE患者血清中的外泌体比健康人多，用其刺激健康人外周血单个核细胞后，上清中IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-α表达增加，并且和疾病的活动度呈正相关。但将结构破坏的外泌体、除去外泌体的血清或加TLR相应抗体的SLE患者血清外泌体分别与健康人外周血单个核细胞共培养时，这些炎症指标的表达明显下降，可认为SLE患者的外泌体具有免疫刺激性。Nielsen等[30]证实SLE患者循环中的外泌体IgG、IgM、C1q的表达比健康人外泌体中的表达有所增加，并且与血浆IgG、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体、抗组蛋白抗体的浓度及低水平的白细胞呈正相关，他们认为外泌体是SLE自身免疫性抗原的来源之一，更有效的引起相应抗体产生，参与SLE的发病机制并调控疾病的活动性。

4.3炎性肠病 免疫失衡尤其是巨噬细胞的激活介导的免疫微环境改变被认为是炎性肠病(IBD)发病的主要机制之一。Wong等[31]报道，葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病小鼠血清来源的外泌体可以引起RAW264.7巨噬细胞p38和ERK的磷酸化及TNF-α的表达增加，认为外泌体通过激活MAPK通路引起巨噬细胞的促炎症反应，参与IBD的发生。他们进一步通过蛋白组学证实，炎性肠病小鼠血清外泌体中有56种蛋白与对照组不同，其中大部分的蛋白是急性期蛋白和免疫球蛋白，生物信息学分析表明，这些蛋白主要参与补体和凝血级联反应，与巨噬细胞活化有关。

4.4类风湿性关节炎 类风湿性关节炎(RA)是由类风湿因子抗体和抗瓜氨酸抗体引起的关节肿胀、疼痛，滑膜关节破坏的一种自身免疫性疾病。Skriner等[12]证实RA患者滑膜的外泌体携带其自身抗原——瓜氨酸蛋白，外泌体可以呈递瓜氨酸蛋白给关节外的T细胞或B细胞，进而引发免疫反应，促进疾病的发生。Vinuela-Berni等[32]的研究结果显示，疾病活动评分大于28分的RA患者血浆的外泌体诱导单核细胞释放IL-1、TNF-α、IL-17，参与RA的发病。Messer等[33]证实RA患者关节滑液和激活的THP-1细胞分离得到的外泌体能够诱导B细胞活化因子、胸腺基质淋巴细胞生成素、类风湿关节炎滑膜成纤维细胞释放的分泌型白细胞蛋白酶抑制剂的产生。他们认为外泌体在自身免疫靶细胞与B淋巴细胞的交流中具有重要作用。有文献报道，类风湿性关节炎患者血清和滑膜成纤维细胞分泌的外泌体高表达TNF-α，是类风湿性关节炎的治疗靶点，这些TNF表达阳性的外泌体使活化的T细胞具有抗凋亡的能力，引起炎症反应，这也是T细胞介导的类风湿性关节炎的发病机制[34]。根据以上文献报道可见，无论在RA患者的关节滑膜中还是血液中，外泌体都参与免疫反应，成为RA发病中不可忽视的因素。

5 外泌体的临床应用前景

5.1疾病诊断 临床研究已发现，不同疾病的不同类型细胞都能分泌含蛋白质、RNA、脂类的外泌体，这使得从人体体液中纯化外泌体，再对其蛋白质、脂类成分及RNA序列分析成为可能，有望用于疾病诊断及监测。与健康人相比，多发性硬化(MS)患者血浆外泌体中C16:0类的硫苷脂显著升高，可能成为MS的潜在标志物[35]。与健康人和无狼疮性肾炎的SLE患者相比，合并狼疮性肾炎的SLE患者尿液外泌体中miR-146a明显升高，使其成为狼疮性肾炎的候选诊断指标[36]。在炎性肠病患者的唾液外泌体中蛋白酶亚单位a7(Proteasome subunit alpha type 7，PSMA7)明显高于健康人，PSMA7有望成为炎性肠病的诊断标志物，减少患者做肠镜的痛苦[37]。外泌体不仅在自身免疫性疾病中具有诊断价值，在肿瘤诊断中更具有重要的意义[38]。

5.2疾病治疗 因外泌体具有以下特性，故考虑可用于疾病的治疗。一、外泌体可从多种体液中提出，并可在-80℃的环境下长期存放。二、外泌体在体内的半衰期较长。三、外泌体可以将生物活性物质包裹在内，使其免受酶类的降解。四、可人为的对外泌体进修修饰，使其满足治疗的需要。Ning等[19]的研究表明，imDC-exo可以减轻疾病，如给重症肌无力的小鼠注射骨髓来源的imDC-exo可以减缓疾病的进程，通过减少乙酰胆碱受体(AChR)相关的淋巴细胞增殖、减少AChR抗体及促炎症因子的水平。人尿液干细胞来源的外泌体通过转移生长因子、血管生成素、骨形成蛋白阻止1型糖尿病大鼠肾脏的损伤[39]。Example等[40]的研究证实，人脐带间充质干细胞分泌的外泌体可以通过调节巨噬细胞IL-7的表达减轻右旋硫酸钠诱导的小鼠炎性肠病。当然，除自身免疫性疾病外，外泌体也广泛参与肿瘤治疗、伤口愈合、骨骼肌再生、保护心脏等众多方面[41-44]。

6 展望

综上所述，外泌体在免疫调节及自身免疫性疾病中的作用毋庸置疑。外泌体因囊括多种信号分子，并且在多种体液中存在，故在各种疾病中被广泛研究，外泌体中的蛋白质及非编码RNA更是成为研究的热点。但外泌体是如何在众多信号分子中选择性表达某种信号分子仍需要大量的研究来解释。随着研究的不断深入，外泌体将会在自身免疫性疾病的诊断中发挥作用，并在未来疾病预防及治疗中成为新的靶点。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.030

R392.12

A

1000-484X(2017)12-1891-05

①本文受国家自然科学基金面上项目(81471003、81770784)资助。

崔雪娇(1991年-)，女，在读博士，主要从事自身免疫性甲状腺病方面的研究，E-mail：cuixuewei555@163.com。

及指导教师：李玉姝(1971年-)，女，博士，教授，主任医师，博士生导师，主要从事自身免疫性甲状腺病方面的研究，E-mail：liyushu@hotmail.com。

[收稿2017-04-19 修回2017-07-19]

(编辑 倪 鹏)