转化生长因子-β信号通路在主动脉瘤性疾病进程中作用机制的研究进展

张培德综述，王巍审校

转化生长因子-β信号通路在主动脉瘤性疾病进程中作用机制的研究进展

张培德综述，王巍审校

主动脉瘤性疾病发病隐匿，死亡率高，对人类生命健康造成严重威胁。有效的早期干预是改善患者预后的主要手段。近年来研究发现转化生长因子-β（TGF-β）信号通路可通过调节血管平滑肌细胞及细胞外基质的合成及降解过程在不同原因诱导的主动脉瘤性疾病发病过程中发挥重要作用，且应用药物干预调节TGF-β信号通路的活性延缓了主动脉瘤性疾病的发展，本文将综述TGF-β信号通路在主动脉瘤性疾病发病过程中的调节作用，阐述TGF-β信号通路调节主动脉瘤性疾病发病的相关作用机制。

综述；主动脉瘤性疾病；转化生长因子-β；血管平滑肌；细胞外基质

主动脉瘤性疾病，无论是腹主动脉瘤还是胸主动脉瘤，已成为严重影响中老年患者生命健康的一类心血管疾病，这类疾病发病时多无症状，可慢性进展为主动脉夹层，甚至是主动脉破裂，造成严重并发症及死亡。来自美国疾控中心报告称主动脉瘤性疾病已成导致年龄大于55岁患者死亡的第15位死因，总人群全因死亡的的第19位死因[1]。因此早期发现及有效的靶向治疗对于减少主动脉瘤性疾病导致的致死性并发症至关重要，而明确主动脉瘤的发病原因是提供治疗靶点的基础。目前研究发现主动脉瘤性疾病的发生是由于主动脉壁中平滑肌细胞及细胞外基质的产生和降解过程失衡导致主动脉壁结构重塑，丧失了正常的可塑变形性[2]。转化生长因子-β（TGF-β）是一类可溶性多肽生长因子，能够被多种类型细胞分泌，并参与多种不同的生物学过程：细胞的增生、分化、凋亡、炎症、组织纤维化过程等[3]。近年来研究发现TGF-β信号通路可通过调节平滑肌细胞的分化、炎症反应及细胞外基质的降解等过程在主动脉瘤性疾病进程中发挥重要作用[4]。本文将综述近年来有关TGF-β信号通路在主动脉瘤性疾病进程中的相关研究，探讨TGF-β信号通路在主动脉瘤性疾病发病过程中的作用。

1 主动脉瘤性疾病

主动脉瘤是指主动脉发生不可逆的病理性扩张，直径大于正常值的50%，主动脉瘤可累计胸主动脉、腹主动脉或胸腹主动脉。其中腹主动脉瘤发病率较高，总人群发病率约21.1/100 000 人/年[5]， 在65岁以上男性老年患者中发病率为1.7%～10%[6]。胸主动脉瘤和胸腹主动脉瘤发病较少，胸主动脉瘤的发病率为10.4/100 000人/年，胸腹主动脉瘤的发病率为2.2/100 000人/年。这类疾病虽然并不常见，但是发病多隐匿，早期不易发现，进展为主动脉夹层或主动脉破裂导致死亡等严重并发症。

胸主动脉和腹主动脉虽然相互连接，构成主动脉的统一体，但是胸主动脉和腹主动脉壁中平滑肌细胞来源不同，胸主动脉壁中平滑肌细胞细胞主要起源于胚胎神经嵴细胞，而腹主动脉中平滑肌细胞主要起源于胚胎中胚层及内皮细胞，这些结构上的差异导致胸主动脉和腹主动脉对不同刺激产生不同反应，两者发病原因也有所差异。

1.1 胸主动脉瘤

胸主动脉瘤是一种由内在基因的变异和血液动力学因素共同作用而导致的多因性疾病，主要病因包括：遗传性结缔组织病（Marfan、Loeys-Dietz综合症等）、先天性疾病（主动脉瓣二瓣化畸形）、炎性疾病（大动脉炎）、感染性疾病（梅毒）等[7-10]。有相关研究结果发现胸主动脉瘤患者主动脉壁中层退行性变、滑肌细胞丢失及亚型转化、弹力纤维断裂、主动脉壁过度胶原纤维沉积[11]。中层结构的重塑性改变导致主动脉壁弹性降低，主动脉壁僵硬，减少了对血流冲击的抵抗能力，在长期血流冲击下逐步发生扩张，导致胸主动脉瘤的发生。

有人通过研究发现主动脉壁中层结构发生退行性变主要是由于过度降解机制的激活。基质金属蛋白酶(MMP）是一种能够降解细胞外基质的蛋白酶，该酶活性增加，而它的抑制剂活性降低，正常的蛋白酶/抑制剂平衡紊乱，导致过度的细胞外基质降低、弹力纤维断裂[12]。其中TGF-β信号通路参与MMP的活性调节，同时参与调节各种不同基因突变导致的合并胸主动脉瘤的遗传性结缔组织病发病机制中，是目前研究胸主动脉瘤发病机制的热点。

1.2 腹主动脉瘤

腹主动脉瘤多发生于55岁以上的老年男性和70岁以上的老年女性，该病发病主要与动脉粥样硬化有关，炎症反应、霉菌感染及结缔组织病也可导致腹主动脉瘤的发生[13]。在动脉粥样硬化引起的腹主动脉瘤患者中，高浓度的氧化低密度脂蛋白刺激血管内皮细胞及平滑肌细胞表达单核细胞及巨噬细胞趋化因子，导致大量巨噬细胞和单核细胞聚集在主动脉壁内膜，分泌生长因子、炎症因子及MMP，从而导致平滑肌细胞的凋亡、亚型转化、血管壁微血管的形成，引起主动脉壁细胞外基质结构重塑，使主动脉壁功能降低，在血流冲击下引发腹主动脉瘤[14]。

有文献报道腹主动脉瘤主动脉壁中MMP-2、MMP-9表达增加，降低MMP的活性明显抑制血管紧张素Ⅱ灌注诱导的腹主动脉瘤的发生[15]，证实了腹主动脉瘤主动脉壁中存在过度降解过程导致细胞外基质的丢失。此外，腹主动脉瘤主动脉壁中存在大量炎症细胞侵入，分泌肿瘤坏死因子（TNF），加剧细胞外基质的降解[16]。TGF-β作为一种多功能细胞因子，不但能够调节MMP的表达，而且能够参与调节炎症过程的，在腹主动脉瘤发病过程中有重要保护作用。

2 TGF-β信号通路对血管壁成分的调节作用

2.1 TGF-β信号通路对胶原纤维的调节作用

胶原蛋白分子是细胞外基质中的一种结构蛋白，是胶原纤维的主要构成成份，胶原纤维赋予组织器官一定的韧性及张力抵抗能力，以抵抗外界力量对组织的损伤，但过度的胶原纤维聚集引起组织器官的纤维化，这种病理性变化可影响组织功能的发挥，导致疾病的发生。TGF-β能够诱导组织纤维化进程已被广泛证实，TGF-β1通过刺激smad 3依赖性结缔组织生长因子（CTGF）和脯氨酰羟化酶的表达，促进Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的表达，使组织中胶原纤维的合成及沉积增加，组织发生纤维化[17]。

2.2 TGF-β信号通路对血管平滑肌细胞的调节作用

平滑肌细胞是血管壁中层的主要成份，对维持血管壁的可塑性发挥重要作用，是血管壁正常功能发挥的基础。但外来刺激可使平滑肌细胞发生亚型转化，血管壁顺应性降低而僵硬，对血流抵抗能力降低，导致疾病的发生[18]。Redondo 等[19]报道应用TGF-β1干预主动脉平滑肌细胞后，明显增加了细胞的凋亡。还有研究发现老鼠颈动脉血管平滑肌细胞应用TGF-β和smad3干预后，血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，抑制平滑肌细胞的凋亡，提示TGF-β/smad 3信号通路通过自分泌机制降低了血管平滑肌细胞的凋亡[20]。Seay等[21]发现TGF-β干预老鼠主动脉平滑肌细胞后，抑制了血管平滑肌细胞的生长但并没有诱导凋亡，而通过P38 MAPK 通路导致细胞有丝分裂停止。尽管不同学者得出了不同的结果，甚至是相反的结果，但这些研究结果的获得说明了TGF-β信号通路功能的多样性及复杂性，在分析TGF-β信号通路作用机制要根据不同组织来源及不同微环境而具体分析。

2.3 TGF-β信号通路对弹力纤维的调节作用

弹力纤维是一种细胞外基质纤维，主要在动脉、皮肤、肺等结缔组织组织中表达，为这些组织提供弹性回缩力。MMP类降解并驱除老化的弹力纤维，任何影响弹力纤维合成减少及降解增加的因素都将导致组织中弹力纤维减少，断片增加，降低组织的弹性回缩力，诱导疾病的发生。有研究发现TGF-β表达增加明显促进了MMP-2、MMP-9的表达，抑制smad蛋白依赖性P38 MAPK信号通路的活性后明显降低了TGF-β促进MMP表达的作用，提示TGF-β通过P38 MAPK信号通路促进了MMP的表达[22]。Dutta等[23]报道TGF-β1能够通过稳定弹力蛋白原的表达促进弹力蛋白的表达，且P38 MAPK通路在这个过程中具有重要作用。Kucich等[24]报道TGF-β1能够促进赖氨酰氧化酶（LOX）的表达增加，而LOX是弹力纤维合成的关键酶。这些研究结果表明TGF-β1可通过调控弹力纤维合成系统来增加细胞外基质中弹力纤维的合成。以上不同的研究结果表明TGF-β信号通路调节弹力纤维机制的多样性。

3 TGF-β信号通路在主动脉瘤形成过程中的调节作用

TGF-β1在细胞外基质的合成及降解、平滑肌细胞的产生与凋亡等生物学过程中均发挥重要的调节作用，对血管壁成分均有不同程度的调节和参与，对主动脉瘤性疾病发病过程中发挥重要的调节作用，是该类疾病发病机制中的重要一环。

3.1 TGF-β信号通路在胸主动脉发病过程中的作用

报道称Smad3基因突变可促进MMP的激活，导致胸主动脉瘤的发生[22]， TGF-β表达增加通过促进平滑肌细胞的亚型转化及胶原纤维的表达增加导致主动脉壁顺应性降低，增强了散发性胸主动脉瘤的表达，主动脉瓣二瓣化畸形合并的胸主动脉瘤患者主动脉壁中TGF-β信号调节功能受损。这些研究成果表明TGF-β信号分子通过不同的通路、不同的机制以多种方式参与调节各种原因诱导的胸主动脉瘤发生。

3.2 TGF-β信号通路在腹主动脉瘤发病过程中的作用

目前更多的研究认为TGF-β信号通路能够延缓腹主动脉瘤的进展，是一种保护因子。Wang等[16]通过抗体中和抑制TGF-β活性联合血管紧张素Ⅱ灌注制作肾小球肾炎模型过程中发现TGF-β活性受抑制组出现不明原因的小鼠死亡，解剖小鼠发现腹主动脉瘤或腹主动脉破裂，提示TGF-β活性受抑制促进腹主动脉瘤的发生。该组小鼠腹主动脉壁中大量炎症细胞浸润、平滑肌细胞丢失及弹力纤维降解，且药物抑制单核巨噬细胞的活性后明显降低腹主动脉瘤破裂发生风险，提示TGF-β活性受到抑制后导致单核巨噬细胞浸润导致MMP、TNF等因子分泌增加，导致主动脉壁中层弹力纤维降解增加、平滑肌细胞丢失增加。Kurtovic等[25]应用环孢素治疗腹主动脉瘤动物模型，结果显示环孢素治疗明显增加了TGF-β的表达、平滑肌细胞的增生、降低了MMP的表达、抑制了炎症反应，从而延缓了腹主动脉瘤的进展。

3.3 TGF-β信号通路在遗传性主动脉疾病发病过程中的作用

马凡综合症是一类基因突变引起的常染体显性遗传性结缔组织疾病，其发病原因主要是由于染色体15q21.1上的fibrillin-1（FBN1）基因突变导致，fibrillin-1基因突变导致纤维脚支架形成障碍，弹力纤维合成减少，使组织丧失弹性能力，降低了固有的外在抵抗能力，从而导致疾病的发生。Fibrillin-1形成的微纤维能够与无活性的TGF-β潜在复合体相互作用，将TGF-β潜在复合体固定于细胞外基质中，限制TGF-β的释放，从而调节TGF-β的活性[26]。研究发现在马凡综合症患者主动脉壁中TGF-β信号分子表达明显增加，且TGF-β的表达量与主动脉壁中弹力纤维的断裂程度及平滑肌细胞凋亡程度明显相关[27]。有人应用TGF-β抗体干预模型小鼠后明显减少了主动脉壁中弹力纤维的降解及平滑肌细胞的凋亡[28]。这些研究结果均表明TGF-β表达水平增加能够促进马凡综合症合并的主动脉瘤性疾病的进展。

Loeys-Dietz综合症由TGF-βⅠ型或Ⅱ型受体基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病。表现为主动脉扭曲、动脉瘤，眼距过宽，悬雍垂裂或腭裂三联征。但研究发现在Loeys-Dietz综合症小鼠主动脉壁中TGF-β下游信号分子磷酸化的smad 2、磷酸化的smad 3的表达增加，且外在抑制TGF-β1或磷酸化smad 2的活性明显改善该类患者主动脉壁的病变状态[29]。目前研究并未完全阐明Loeys-Dietz综合症患者中TGF-β信号通路矛盾性增加的机制，有待于进一步研究证明。

4 结论

综上所述，TGF-β信号通路作为一种多功能细胞因子，在血管平滑肌细胞及细胞外基质的合成及降解过程中发挥重要作用，TGF-β信号通路的表达异常通过增加血管平滑肌细胞的凋亡、细胞外基质的降解及炎症反应的发生促进主动脉瘤性疾病的发生，是主动脉瘤性疾病发病过程中重要的细胞调节因子，在未来研究中可通过干预TGF-β信号通路来延缓主动脉瘤性疾病的进展，但是研究过程中发现，TGF-β在腹主动脉瘤和胸主动脉瘤发病过程中的作用是相反的，并且TGF-β信号通路的表达在Loeys-Dietz综合症患者发病过程中也产生了矛盾的现象，因此在分析TGF-β在主动脉瘤性疾病发病过程中的作用时，我们首先要确定主动脉瘤性疾病的发病原因，然后根据不同的原因来调节TGF-β信号通路的表达，以达到患者个体化干预。然而，目前许多主动脉瘤性疾病的发生机制及 TGF-β参与主动脉瘤性疾病发病的机制仍未完全阐明，需进一步探索和研究，为未来主动脉瘤性疾病的个体化治疗提供良好的科学支持。

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国家自然科学基金青年基金（2017）（SN号：8976879）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心外科

张培德 住院医师 博士研究生 主要从事心外科方面研究 Email: 100peter@163.com 通讯作者:王巍 Email：drweiwang0728@hotmail.com

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1000-3614（2017）10-1038-03

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2017-04-24）

（编辑：王宝茹）