胱天蛋白酶募集域蛋白家族在心血管疾病中的作用研究进展

曹一得、李良鹏综述，陈鑫审校

胱天蛋白酶募集域蛋白家族在心血管疾病中的作用研究进展

曹一得、李良鹏综述，陈鑫审校

近年来关于胱天蛋白酶募集域蛋白（caspase recruitment domain protein，CARD）的研究较多，主要发现其与免疫、炎症及细胞凋亡的调节有关。有研究表明，CARD家族在心血管疾病的发生、发展中起着重要作用，参与了心肌肥厚、心肌纤维化和心肌梗死等的病理、生理过程。压力超负荷、缺血缺氧、交感神经激活等各种刺激因素均可显著影响CARD家族成员活性, 进而通过调控核转录因子κB、丝裂原活化蛋白激酶等多种信号通路的表达影响心血管疾病的发生与发展。深入探讨CARD家族成员的调控机制，有望为心血管疾病的防治提供新的线索。结合国内外研究进展，本文就CARD家族成员在心血管系统生理、病理过程中的作用予以综述。

综述；胱天蛋白酶募集域蛋白；心血管疾病；信号通路

1 心血管疾病概述

近些年来，随着经济发展和国民生活水平的变化，心血管疾病的发病率明显升高，心血管疾病死亡也成为中国城乡居民死亡原因的首位，且农村居民心血管病的死亡率增加速度比城市居民更快[1,2]。心血管疾病已成为重大的公共卫生问题。

2 胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD） 概述

CARD最初发现与胱天蛋白酶（caspases）表达调控相关联，因其通过CARD-CARD相互作用并与caspases相关因子结合、触发凋亡反应而得名[3]。在分子结构上，CARD家族的成员均含有CARD结构域，且目前因家族成员众多，基于其整体结构域的不同将CARD家族分为4个亚家族：（1）核苷酸结合域（nucleotide-binding domian，NBD）-CARDs，例如 Apaf-1、CARD6、CARD12、NOD1和NOD2等；（2）Coiled-coil-CARDs，例 如 CARD9、CARD10/carma3、CARD11/carma1 和 CARD14/carma2 等；（3）Bipartite-CARDs， 例 如 RIP2、ASC、 ARC、Bcl10/CIPER、 caspase-1,-2,-4,-5,-9 和 CARDINAL/CARD8等；（4）CARD-only proteins：ICEBERG 和 PSEUDO-ICE/COP。CARD家族与caspase基因有着密不可分的关系，例如：PSEUDO-ICE和ICEBERG分别与caspase-1的前结构域有92%和53%的序列同一性[4,5]；Nod1与胱天蛋白酶的前体结合，能促进caspase-9诱导的细胞凋亡[6]； CARD12可能涉及caspase-1对炎症和凋亡刺激的激活[7-9]等。胱天蛋白酶募集域凋亡抑制因子（apoptosis repressor with caspase recruitment domain，ARC）可以选择性地作用于caspase蛋白，抑制细胞凋亡的发生。ARC是一种抗凋亡因子，磷酸化形式才能使其发挥抗凋亡活性，磷酸化使得ARC可以从细胞质转移到线粒体中从而它可以与caspase-8和caspase-2结合，抑制它们的活性，减少凋亡的发生[10,11]。CARD家族成员参与调节许多重要生物过程，在免疫调节和肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。近年，随着对CARD家族成员的深入研究，其与心血管疾病的相互关联尤其引人关注。探讨这种关系的原理和机制，不仅可以进一步认识心血管系统的病理生理过程，而且也可为疾病的诊断和治疗提供新的思路。

3 CARD与高血压

目前的研究发现，ARC与高血压存在联系。ARC是CARD家族中的一员，最初在骨骼肌和心肌细胞中发现。Quadrilatero等[12]研究发现，ARC在大多数组织中表达低或者缺失，在骨骼肌和心肌中表达很高，但在高血压过程中的心肌、骨骼肌、血管平滑肌细胞中却呈现下降趋势。ARC蛋白水平在小鼠主动脉缩窄后导致的扩张型心肌病及心力衰竭中减少，在高血压中下调。其直接原因仍不清楚，可能是氧化应激增强的结果，具体机制有待进一步研究。

4 CARD与心肌梗死

CARD3是心肌梗死后损害心肌的危险因素，但CARD9是心肌梗死后抑制心室重构的保护因子。CARD3又称Rip2、RICK，是一个隶属于CARD家族的受体蛋白。许多研究表明，CARD3在多种细胞死亡中被激活[13]：比如，CARD3在神经元调节caspase-1的凋亡激动中有重要作用[14]。CARD3的过表达也导致了许多细胞的凋亡，例如人胚胎肾细胞和人乳腺癌细胞（MCF7）。Li等[15]研究发现，CARD3的缺失对心肌梗死后的心脏具有保护作用，其过表达加重了心肌梗死后的炎症和凋亡。CARD3在缺血性心脏病后心力衰竭患者的心脏和小鼠心肌梗死后心力衰竭的心脏中表达增高。敲除心脏特异性CARD3能提高存活率，减少心肌梗死面积，改善心肌梗死后的心脏功能；而心脏特异的CARD3过表达增加了心肌梗死的死亡率，扩大了心肌梗死面积，加重心功能失调；激活CARD3会促进心肌梗死介导的心肌凋亡，并且增强心肌梗死后的炎症反应。心肌梗死数分钟后，细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2），c-Jun 氨基末端激酶（JNK1/2） 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在缺血的心肌和未受影响的左心室部分均被激活。值得注意的是，p38的表达水平在心肌梗死后CARD3过表达小鼠中明显升高，但在CARD3敲除的小鼠中显著减少，这暗示了CARD3可能通过MAPK通路来调节心肌梗死。激活核转录因子κB （NF-κB）通路的炎症因子能诱导CARD3表达增加，进而正向调节NF-κB通路的激活，导致炎症反应和心肌梗死后一系列的心肌损伤加重。CARD3介导的心肌梗死后心室重构多数依赖于NF-κB和p38信号通路的激活，但是p38与NF-κB在心肌梗死后心室重构上的相互联系有待进一步研究。

CARD9是调节细胞凋亡信号的一类蛋白分子，主要在巨噬细胞和树突状细胞表达，可通过多种信号通路调节细胞凋亡，激活后影响炎症反应，也在先天性免疫中起重要作用。贾之祥等[16]研究发现，心肌梗死后CARD9表达上调，CARD9能抑制心肌梗死后的心肌重构，并对心肌梗死后早期的炎症反应有一定的抑制作用从而影响此后心肌重构。CARD9表达可能通过NF-κB、MAPK等信号通路影响下游因子的激活，这些激活的因子如何影响炎症有待于进一步研究证实。

5 CARD与心肌肥厚

CARD6与ARC均能够延缓心肌肥厚的发生与发展，并且ARC已被证实可以阻止去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管紧张素II（Ang II）介导的心肌肥厚[17]。CARD6是CARD家族中重要的一员，首先被发现与免疫及肿瘤的发生有关。Li等[18]研究发现，CARD6明显延缓了人类扩张型心肌病进展和鼠类压力过载诱导的心脏肥厚。CARD6的分解加速了压力过载诱导的心肌肥厚、纤维化和心功能改变。相反，心脏特异性的CARD6过表达则可明显减缓心肌肥厚的应答。CARD6介导的对抗心脏肥厚的保护作用归因于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1（MEKK1）依赖的MEKERK1/2和JNK1/2信号的负向调节，但CARD6的抗肥厚效应机制还有待进一步深入探讨。此外，CARD6也能阻止心脏纤维化，并且减少慢性压力过载导致的多种纤维化因子的表达，然而CARD6抑制心脏纤维化的机制还有待阐明。

万帝等[19]的研究表明了ARC对心肌肥厚的影响，其结果提示，ARC磷酸化水平的降低可能是导致高血压致心肌肥厚的因素。Murtaza等[17]研究显示，ARC的过表达可以阻止心肌肥厚的发生，敲除内分泌的ARC或者阻止其磷酸化使心肌更容易肥厚。过氧化氢酶的敲除可导致蛋白激酶CK2（CK2）的氧化，使得其不能在苏氨酸149位点将ARC磷酸化，从而导致心肌肥厚发生。表明过氧化氢酶可以保持ARC的磷酸化并且延缓心肌肥厚的发生。Murtaza等[20]的另一项研究结果表明，ARC可以通过控制细胞内的活性氧（ROS）来调控内皮素-1（ET-1）介导的心肌肥厚，CK2介导的ARC磷酸化引发了其在线粒体中的功能，从而ET-1介导ROS的上调被阻断，抑制了心肌肥厚的发生，但其具体机制有待进一步研究。

6 CARD与动脉粥样硬化

CARD与动脉粥样硬化的关系还不是很明确。目前研究表明，CARD8可能是动脉粥样硬化发生的诱导因素。CARD8是自身免疫的一部分，涉及到通过核酸结合寡聚结构域2（NOD2）来抑制NF-κB通路的激活，导致免疫反应和炎症反应的激活。CARD8的基因产生被认为是炎症复合物的一部分。许多研究表明，CARD8基因编码C10X变异体中的外显子5的无意义T30A多形现象（rs2043211）与不同的炎症疾病（包括炎症性肠病、风湿性关节炎、阿尔兹海默病）有关[21-29]。Paramel等[30]研究了两类非依赖的瑞典人群FIA（First Myocardial Infarction in Northern Sweden）和SCARF（Stockholm Coronary Atherosclerosis Risk Factor）CARD8在动脉粥样硬化患者中的表达和在心肌梗死患者中CARD8多形性基因序列rs2043211的影响。结果发现，CARD8在人颈动脉斑块中表达增高，而rs2043211多形性与CARD8 的表达增加有关，与血清低单核细胞趋化蛋白-1水平和C-反应蛋白水平有关，但与心肌梗死无关。rs2043211基因位点周围的基因可能会导致其多形性，也可能与动脉粥样硬化的发病机制有关，然而这些基因在动脉粥样硬化和心肌梗死发病机制中的作用仍有待研究。

Rip2是一个丝氨酸和苏氨酸激酶，它能激活NF-κB 并且通过Toll样受体（TLR）信号和Nod样受体来介导信号通路[31-35]。近年来的研究表明，Rip2的调节涉及到一个新的反馈调节机制：Rip2不仅正向调节NF-κB的活性，而且激活NF-κB通路的炎症因子介导了增长的Rip2的表达[36]。Levin等[37]研究表明，在Rip2巨噬细胞敲除小鼠的血管壁中脂质聚集和炎症反应是分开的，Rip2是细胞脂质代谢和心血管疾病的关键调节因子。其研究结果显示，虽然骨髓Rip2缺失的小鼠局部和系统的炎症反应降低，但内皮下的脂质聚集增加。进一步的分析表明，Rip2 的正常功能是作为巨噬细胞中TLR4的负向调节因子。在Rip2敲除的巨噬细胞中脂质的聚集依赖于TLR4并且Rip2缺乏介导了TLR4依赖的胞饮作用。

7 CARD与心肌纤维化

CARD与心肌纤维化的研究并不多。现有的研究提示，CARD9能促进高血压下的心脏炎症反应，加重心肌纤维化。任京媛[38]的研究发现，小鼠Ang Ⅱ刺激下诱导产生高血压后，体内巨噬细胞中CARD9阳性细胞表达增多，继而释放大量炎症因子，促进心脏炎症反应；同时心肌间质和血管周围大量胶原沉积，心肌成纤维细胞生成增多，心脏纤维化加重。体外细胞实验证实，Ang Ⅱ能介导巨噬细胞内的CARD9激活下游的NF-кB/p65和JNK、p38信号通路促进心脏炎症和纤维化。Cao等[39]研究发现，CARD9特异性敲除可以通过p38 MAPK通路保护心肌，防止因高脂饮食而引起的心功能失调和心肌间质纤维化。

8 CARD与心肌缺血再灌注

ARC能够保护心肌缺血再灌注后的心肌组织。ARC通过泛素化被蛋白酶体所识别，它与别的抗凋亡蛋白不同的是，它只有一种凋亡途径。ARC泛素化受体位点的突变阻止了它的降解并增强了细胞保护作用，而下调的ARC水平是心肌细胞凋亡的征兆。Donath等[40]研究表明，ARC可以阻止压力过载导致的左心室重构障碍以及心功能失调和心力衰竭，但ARC的缺失会使缺血再灌注损伤后的心肌梗死面积增加。Yao等[41]研究显示，ARC的过表达可以通过阻止线粒体细胞色素C的释放抑制缺血介导的大鼠心肌细胞（H9C2）细胞凋亡，而ARC只有在磷酸化后才能从细胞质转移到线粒体来表达其抗凋亡的活性。ARC的转染减少了小鼠心脏缺血再灌注后梗死面积，并且阻止了心肌病的发生，但ARC的敲除使小鼠对心脏缺氧损伤的敏感性增加。硫氢化钠作为硫化氢的原料和前体，可以抑制钙神经素（可使ARC去磷酸化）的活性并且增强ARC的磷酸化来阻止细胞凋亡从而减少了心肌梗死面积。ARC的抗凋亡活性依赖于其磷酸化状态，这个状态是由CK2的磷酸化效应和钙神经素的去磷酸化效应共同维持平衡的。但ARC抗凋亡的激活会被再氧化和心肌缺血再灌注所抑制。

9 CARD与心力衰竭

Li等[42]研究表明，ARC在心脏中的表达有保护心脏抵抗心力衰竭发展的效应。它的表达通过抑制caspase的激活阻断了内在的和外在的凋亡通路。但ARC与caspase-8的相互作用可被分拣微管连接蛋白13（SNX13）影响，SNX13通过其N端PXA区域介导的ARC胞内运输。SNX13的减少通过影响ARC的溶酶体降解机制和前凋亡级联的激活来阻断ARC的分选，从而导致ARC输送到一个不合适的区域（溶酶体）来降解。caspase-8在ARC的抑制被移除后激活，导致了心肌的凋亡。钙离子可影响心肌细胞的凋亡，而ARC是一种抗凋亡因子，也是一个钙离子连接蛋白并且可以抑制钙离子介导凋亡[43]，已有研究表明，ARC的C末端 149位点上的苏氨酸（T149）磷酸化与其胞内定位和抗凋亡作用密切相关[44]。ARC可在肌浆网中通过推迟氧化应激后钙离子的释放参与调节线粒体钙离子平衡。如果ARC的C末端出现苏氨酸149位点的突变，会导致ARC亚细胞定位的改变和抗凋亡功能的丧失[45]，并且失去与钙离子结合的能力。

10 CARD在心血管疾病中的作用机制

CARD在心血管疾病中的作用机制目前研究并不是很多，主要涉及MERK、JNK、p38-MAPK和NF-κB通路。MERK和JNK是CARD3和CARD6分别调节心肌梗死和心肌肥厚的主要通路。MAPK和NF-κB通路则主要涉及CARD9对心肌的保护作用，也参与了CARD3对心肌梗死后心室重构的调节。MAPK和NF-κB这两条炎症通路在CARD作用于心血管疾病中的机制还有待进一步研究，各条通路之间的相互联系也有待发现。CARD在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病中的作用机制也需要我们深入探索。

11 展望

CARD家族主要涉及细胞免疫、炎症与凋亡的蛋白家族，其在心血管疾病的发生、发展中起重要作用，CARD3的缺失对心肌梗死后的心脏有保护作用；CARD6的过表达具有延缓心肌肥厚的作用；CARD8与动脉粥样硬化的发生、发展有关；CARD9能抑制心肌梗死后的心室重构，其缺失却能抑制Ang Ⅱ产生的高血压引起的一系列炎症反应；而ARC对心血管疾病的发生具有保护和延缓作用。对于CARD家族在心血管疾病中的作用机制，现有研究主要集中与NF-κB、MAPK等信号通路有关，其具体的调控机制还有待进一步研究。鉴于CARD家族在心血管疾病的发生、发展中起到的重要作用，我们希望能对CARD家族做更进一步的研究，将CARD家族因子作为心血管疾病临床治疗新的有效靶点。

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南京医科大学科技发展基金面上项目（2015NJMU045）；江苏省自然科学基金青年项目（BK20160132）；国家自然科学基金青年项目（81600225）

210000 江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院） 心胸血管外科

曹一得 博士研究生 主要研究方向为心血管疾病 Email：cydeggs@163.com 通讯作者：陈鑫 Email: stevecx@njmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2017）10-1034-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.024

2017-05-11）

（编辑：朱柳媛）