力与炎症因子作用下牙周膜细胞对牙槽骨代谢的影响及其分子机制

张华菁，张 丁

1烟台市口腔医院正畸科，山东烟台 2640032中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京 100730



·综 述·

力与炎症因子作用下牙周膜细胞对牙槽骨代谢的影响及其分子机制

张华菁1，2，张 丁2

1烟台市口腔医院正畸科，山东烟台 2640032中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京 100730

牙周膜具备独立应答正畸力刺激，启动牙槽骨成骨和破骨的可能。正畸力引起的牙槽骨改建没有骨量丢失，而炎症可导致牙槽骨进行性骨量丢失，提示力信号和炎症因子可能通过不同途径诱导牙周膜中未分化细胞的分化。力值强度和力的性质(基底牵张力、流体剪切力)可影响牙周膜细胞分化，并通过复杂的自分泌和旁分泌调节，与炎症因子的作用产生拮抗或协同效果，导致局部骨改建表现出骨沉积和骨吸收。研究显示，Wnt信号是成骨细胞分化的重要调节通路，炎症因子可阻断干细胞向成骨细胞分化，Wnt通路与力和炎症因子影响牙周膜细胞的分化密切相关。

力信号；炎症因子；牙周膜；骨代谢

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：432-437

牙槽骨是人体最活跃的骨组织，一生都在进行改建。与其他部位的骨组织相比，牙槽骨具有独特的牙周膜结构。牙周膜是由大量胶原纤维构成的致密结缔组织，一端连接牙根部的牙骨质，另一端连接牙槽骨，牙齿通过牙周膜的纤维束悬吊于牙槽窝中。生理状态下，牙周膜承担并缓冲咬合力，保持牙槽骨骨吸收和骨沉积的动态平衡，在全身结缔组织中代谢最活跃。研究显示，力可以影响牙周膜的代谢，牙齿承受过大的咬合力时牙周膜会增宽，相反咬合力不足时牙周膜会萎缩变窄。动物实验证实，正畸力可引起牙周膜中与成骨和破骨有关的多种生物因子表达的变化[1- 8]。此外，牙周膜的存在对牙槽骨的改建至关重要。正畸力引起牙齿移动的组织学基础是牙周膜和牙槽骨的改建，表现为压力侧牙槽骨吸收，张力侧成骨细胞活跃，类骨质沉积钙化[9]。有研究认为，牙槽骨改建中的成骨细胞来源于牙周膜中未分化的间充质细胞[10]。临床上也观察到，牙周膜消失的骨黏连牙齿在正畸力作用下不能移动；种植体与牙槽骨之间没有牙周膜，种植体受力后也不会在牙槽骨中移动。上述现象提示在没有牙周膜存在的情况下，单纯机械力作用无法引起牙槽骨的改建。但是，种植体周围炎却可以引起牙槽骨的丧失，导致种植体脱落。正畸力引起的牙槽骨改建保持了骨吸收和骨沉积的平衡，力去除后牙周膜可恢复正常的宽度。而当牙周炎使牙周膜受到炎症因子侵袭时，骨代谢平衡则被打破，可发生不可控制的进行性牙槽骨吸收[4]，导致骨量丢失，最终牙齿脱落。可见，力引起牙槽骨改建必须有牙周膜的存在，正常范围内正畸力所引起的牙槽骨改建不会引起牙槽嵴顶高度降低，炎症则可导致牙槽骨骨量丢失，且其导致的骨吸收不需要牙周膜存在。

力刺激可诱导牙周膜中未分化细胞向成骨细胞分化

力信号影响牙周膜细胞的生物学行为进而影响骨代谢 本课题组以往研究发现，分离培养的人原代牙周膜细胞主要表现成纤维细胞的特征，对其施加间歇性基底牵张力可使人牙周膜细胞的cbfa1表达增强[11]，而cbfa1是成骨细胞分化的启动子，提示单纯力的作用可以引起牙周膜细胞向成骨细胞分化。此外，本课题组还发现，成骨细胞的特征性蛋白，如碱性磷酸酶、osteopontin和osteocalcin等的表达随施力时间增加而加强[12]，与力的作用时间呈正相关关系；同时间歇性基底牵张力可使人牙周膜细胞中与破骨细胞生成相关的蛋白细胞因子κB受体激动剂配体(receptor activated nuclear factor κB ligand，RANKL)和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达也产生变化，有利于诱导破骨细胞生成[2，4，5- 6，13- 14]；正畸患者的龈沟液中RANKL/OPG的比率也明显高于对照侧[15]，证明力可以使牙周膜成纤维细胞向成骨细胞分化，并具备诱导破骨细胞生成的能力。

许多骨改建的调节因子都不直接作用于破骨细胞，而是通过影响骨细胞、成骨细胞、成纤维细胞的RANKL和OPG表达，来调节破骨细胞的生成和功能。RANKL、细胞因子κB受体激动剂(receptor activated nuclear factor κB，RANK)和OPG为骨细胞、成骨细胞和成纤维细胞调控破骨细胞的重要蛋白，动物实验证明力可以引起牙周膜中RANKL和OPG表达的改变[16- 18]，并且与力的大小和作用时间呈相关关系，与破骨细胞的数目也呈相关关系[1- 2，4]。

本课题组在进一步研究骨代谢相关细胞的功能中发现成骨细胞产生的功能蛋白与成骨细胞自身的分化状态有关，分化早期的成骨细胞主要分泌RANKL，促进破骨细胞生产，成熟的成骨细胞分泌OPG，竞争性地结合破骨细胞前体上的RANK配体，抑制破骨细胞的生成，并促进多潜能的干细胞向成骨细胞的分化[14- 15]。可见，在干细胞向成骨细胞分化的过程中存在着复杂的自分泌旁分泌调节机制，而成骨细胞的成熟状态影响骨吸收和骨沉积的平衡。

力的作用方式和力值大小影响骨代谢结果 在组织水平上，机械力作用主要表现两种不同形式：一种是基质微小形变对细胞所施加的牵张或皱缩力，另一种是骨内细胞间液流动引起的流体剪切力。

研究发现，流体剪切力可促进成骨细胞、骨细胞和破骨细胞发生钙响应及下游代谢，并与这些细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等生物活动过程密切相关[19- 22]。基底拉伸也在不同程度上影响着细胞的生物学行为，近年研究表明，不同基底硬度产生的不同基底拉伸作用可直接调控干细胞分化。例如，骨髓间充质干细胞在较硬基底上会向骨细胞方向分化，而在较软基底上会向脂肪细胞分化[23]，但具体机制尚不清楚。Mullender等[24]研究发现，动态施压活塞周围的骨发生了骨吸收，他们推测流体剪切力可激活破骨细胞，并进而建立了流体剪切力控制骨吸收的理论模型[25]。该结论也被一项细胞水平的实验所支持，研究者直接对破骨细胞施加大小为6～20 dyne/cm2的流体剪切力30 min，其抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)活性和吸收窝的数目和大小都增加[26]。基底拉伸力对破骨细胞骨吸收能力的影响似乎与力的大小有关。当破骨细胞受到大小为1730 me、频率为1 Hz的基底拉伸应变作用24 h后，其活性和吸收窝大小都明显增加[27]，而当增加拉伸应变到50 000 me(频率0.17 Hz)时，作用2～4 d后破骨细胞形成率比不加力的实验组减少61%，说明较高的拉伸应变可抑制破骨细胞形成[28]。

比较不同形式的机械负荷对骨形成的影响发现，一定频率和振幅的流动刺激比静止作用力对骨的形成更有效。流体剪切力与基底拉伸相比，前者刺激骨细胞释放一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)增加2～9倍，后者刺激NO释放增加 2 倍，对 PGE2的释放无明显影响[29]。实验证实，低振幅(<1pa)、高频率(10～100 Hz)的负荷能有效刺激骨形成，防治骨质疏松。上述研究结果说明，有必要定量化力学刺激的大小和方式，并进一步深入研究力学刺激影响骨改建的机制。

牙周膜为致密结缔组织，由粗大胶原纤维和黏弹性的基质组成，富含血管、淋巴管，从解剖结构分析正畸力作用于牙齿应首先使牙周膜发生形变，部分牙周膜纤维受到牵拉后紧张，部分牙周膜纤维受压松弛；而牙周纤维的形变导致同一正畸力对不同部位牙周膜细胞产生分差力的作用；同时，作用于牙齿的机械牵拉也会引起牙周组织中液体流动的变化，牵拉力值的差异和流体剪切力的改变导致不同的生物学信号传递，引起牙周膜纤维松弛区和牵张区截然不同的骨改建反应。

牙周膜在力引起的牙槽骨改建过程中扮演着至关重要的角色。目前认为骨改建发生在骨单位(microscopic basic multicellullar units，BMU)，包括成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，在骨改建局部细胞间存在复杂的相互作用关系。有理由推测力信号使牙周膜中未分化间充质细胞分化，这可能是启动局部牙槽骨改建的关键，并通过牙周膜细胞的分化，诱导牙槽骨中破骨细胞生成，当力刺激去除后，牙周膜细胞的分化终止，相关的牙槽骨改建也停止；而力信号根据力值和力的作用方式不同，在牙周膜细胞的分化方向上产生分差，导致不同的骨改建结果。因此，力对牙周膜细胞分化程度的影响以及与其他骨代谢相关细胞之间的信号交流，可直接影响牙槽骨改建的结果。

炎症因子与力信号对牙周膜细胞功能的影响

本课题组在生物力学方面的研究显示，在发生炎症的牙周膜中，机械力可以起到类似抗炎的作用，低强度的牵张力可以消除白细胞介素- 1β(interleukin- 1β，IL- 1β)引起的炎性因子，而高强度的牵张力会加强IL- 1β诱导的炎性因子表达[30- 32]。

在炎性因子存在的情况下，力值大小可以改变炎性因子对局部骨改建的调节方向。有研究显示，2%～8%的机械牵张力作用于牙周膜细胞可以明显抑制IL- 1β引起的环氧化酶- 2(cyclooxygenase- 2，COX- 2) mRNA表达，抑制PGE2产生，并抑制IL- 1β引起的核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)与NF-κB抑制剂β(NF-κB inhibitor-β，IκBβ)复合体分解，阻止NF-κB核转录。相反，12.5%～18.0%的牵引力本身就上调COX- 2 mRNA表达，并与IL- 1β产生协同作用，加强NF-κB的核转录[19]。

力信号和炎症因子都可影响牙周膜细胞的分化。在牙周膜存在炎症时，力与炎症因子对牙周膜细胞的分化产生协同或拮抗作用，通过影响成骨细胞的分化成熟程度，影响其自身的表型蛋白和功能蛋白的表达，并调节破骨细胞的分化和功能。

Wnt信号通路在成骨细胞分化中的作用

Wnt信号通路是干细胞分化的一条重要通路，WNT信号分子是重要的调节多潜能干细胞分化的因子。WNT分子包括19个分泌性的富含半胱氨酸的糖肽成员，以自分泌和旁分泌的方式发挥作用，作用的方式有经典和非经典通路两种，对于非经典的Wnt通路目前了解还不十分清楚[28，33]。

Wnt信号与骨代谢关系密切，FABP4-WNT10B转基因小鼠的骨密度增高，Wnt10b-/-小鼠的骨小梁减少，血清中骨钙素水平降低[33])。WNT信号也存在多种拮抗剂。WNT拮抗剂可使WNT信号处于不活跃状态，如分泌型卷曲相关蛋白1(secreted frizzled-related protein 1，SFRP1)、Wnt信号通路抑制因子1(dickkopf1，DKK1)，炎症细胞也可以通过WNT信号影响干细胞的分化。

成骨细胞和脂肪细胞来源于共同的干细胞，干细胞的分化方向取决于Runt相关因子2(runt-related gene 2，Runx2)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)的表达。研究表明，成熟的成骨细胞直接促进干细胞向成骨细胞方向分化，这种调节作用是通过激活经典的Wnt信号通路实现的。成熟的成骨细胞又是Wnt7b和Wnt10b的重要来源，Wnt7b和Wnt10b可促进成骨细胞的分化成熟。可见成骨细胞通过正反馈方式促进自身分化成熟，阻断成骨细胞成熟路径，会降低局部骨生成。WNT拮抗剂如SFRP1、DDK1可以阻断干细胞向成骨细胞的分化。内源性的糖皮质激素信号是Wnt通路的上游信号，炎症因子可以减少内源性的糖皮质激素信号，通过干扰Wnt信号通路来影响成骨细胞的分化和功能。

本课题组最新实验结果显示，流体剪切力可以抑制骨细胞分泌硬骨素sclerostin。sclerostin是Wnt的拮抗剂，可竞争性抑制Wnt蛋白与细胞膜上LRP5/6受体结合，阻断Wnt/β-catenin 通路，抑制成骨细胞的分化，16 dyne/cm2流体剪切力(生理范围)作用于离体培养的骨细胞可降低sclerostin分泌，有利于成骨细胞分化。这一结果间接证明流体剪切力可以影响Wnt信号的传递[34- 35]。

对于风湿性关节炎小鼠模型的活体研究证实，炎症因子IL- 1和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)可通过影响Wnt信号通路，抑制成骨细胞分化及功能，导致成骨功能降低，如果抑制炎症因子产生，可使已破坏的骨表面修复。而成骨细胞的成熟状态又与破骨细胞的形成密切相关。分化早期的成骨细胞分泌RANKL，促进破骨细胞形成。成熟的成骨细胞产生OPG上调，导致RANKL/OPG比例发生改变，抑制破骨细胞形成。所以，炎症因子通过Wnt系统阻止成骨细胞分化，抑制成骨，促进破骨。有学者认为，WNT通路是连接炎症与骨破坏的关键[36]。

力对牙周膜细胞分化的影响中Piezo1的作用

近年来有人发现，Piezo蛋白是一种新型的机械敏感离子通道亚基[37- 38]。Piezo家族是一种具有超过2500个残端并且不与任何已知蛋白具有同源性的大型蛋白[39]，它包括了24～32个跨膜单位。目前发现这一家族有Piezo1和Piezo2两种哺乳动物异构体，其广泛存在于多种细胞中，并且在包括血管形成、红细胞容积调节、神经干细胞的干系选择等在内的很多生理过程中发挥关键性作用[40- 45]。鼠体内实验表明，敲除任意一个亚基都是致命性的[44]，在敲除了Piezo的鼠背根神经细胞中，快反应机械敏感电流受到明显抑制，可见Piezos离子通道在细胞的机械力感受方面具有不可替代的作用，这就进一步证实该蛋白的重要性。许多学者已经证实Piezo通道在不同器官内对于机械刺激的细胞内响应都是一个关键的要素[46- 49]。

牙周膜细胞是机械敏感性细胞，康婷等[50]研究发现，固有牙槽骨中的成熟骨细胞未见Piezos表达，而在牙周膜成纤维细胞中有大量表达。由此可以推测，在非外力移动牙齿的状态下，牙周膜中的成纤维细胞伴随牙周膜主纤维生长，处在感受咀嚼力前沿，连同位于固有牙槽骨表面的成骨细胞一起，可能都是活跃的Piezos离子通道表达细胞。2015年，有研究发现，在人牙周膜细胞中，Piezo1能够对机械应力诱导的破骨细胞形成起传导作用。机械刺激可诱导破骨细胞形成标记基因和Piezo1上调，而Piezo1抑制剂机械敏感性离子通道和肽抑制剂GsMTx4既能抑制NF-κB的活性，又能抑制破骨细胞形成。以此推断Piezo1是NF-κB通路上调控破骨细胞形成的重要离子通道[51]。

综上，力可以引起牙周膜细胞向成骨细胞分化，在分化过程中存在细胞自身的正反馈，以及对破骨细胞的诱导。但是，力信号的强度和力的作用方式对成骨细胞分化中的信号通路产生的影响是否影响成骨细胞与破骨细胞之间的信号传导？炎症因子与力信号在牙周膜细胞向成骨细胞分化过程中是否存在协同或拮抗作用？具体分子机制是什么？对于这些问题尚未见报道，而阐明上述问题对于我们理解正畸牙齿移动的生物学机制，理解牙槽骨组织改建、修复和再生，控制牙周炎导致的进行性骨破坏有重要意义。

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Effects of Periodontal Ligament Cells on Alveolar Bone Metabolism under the Action ofForce and Inflammatory Factors and Its Molecular Mechanisms

ZHANG Huajing1，2，ZHANG Ding2

1Department of Orthodontics，Yantai Stomatological Hospital，Yantai，Shandong 264003，China2Department of Stomatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：ZHANG Ding Tel：010- 69151740，E-mail：dingz77@sina.com

Periodontal ligament may have independent response to orthodontic stimulation and thus initiate alveolar bone osteogenesis and osteoclasts. Orthodontic-induced alveolar bone remodeling has no bone loss，while inflammation can lead to alveolar bone loss，suggesting that force signal and inflammatory factors may induce the differentiation of undifferentiated cells in the periodontal ligament via different pathways. The strength of the force and the nature of the force (basal tension and fluid shear force) may affect the differentiation of periodontal ligament cells，and may produce antagonistic or synergistic effect with the inflammatory factors through complex autocrine and paracrine regulation，resulting in local bone reconstruction，which is manifested as bone deposition and bone absorption. Studies have shown that Wnt signaling is an important regulatory pathway for osteoblast differentiation. Inflammatory factors can block the differentiation of stem cells into osteoblasts. The Wnt pathway is closely related to the effects of force and inflammatory factors on the differentiation of periodontal ligament cells.

force signal; inflammatory factor; periodontal ligament; bone metabolism

国家自然科学基金(31371389、31070829)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (31371389，31070829)

张 丁 电话：010- 69151740，电子邮件：dingz77@sina.com

R781.4

A

1000- 503X(2017)03- 0432- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.023

2016- 03- 04)