类风湿关节炎的诊治

刘蕾 迟晓盟

（大连医科大学附属第一医院风湿免疫科，辽宁大连 116011）

类风湿关节炎的诊治

刘蕾 迟晓盟

（大连医科大学附属第一医院风湿免疫科，辽宁大连 116011）

文章对类风湿关节炎的病因、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行介绍。

类风湿关节炎；流行病学；病因；临床表现；诊断；鉴别诊断；治疗；预后

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明，以慢性、进行性、侵蚀性多关节炎为特征的自身免疫性疾病，主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎及晨僵。本病的病理特点为关节滑膜慢性炎症、滑膜增生形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带及肌腱等，引起关节软骨、关节囊及关节周围结构破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。

1 流行病学

RA分布于世界各地，在不同人群中的发病率为0.01%～0.05%，患病率为0.18%～1.07%不等，其发病有一定的种族差异性，印第安人高于白种人，白种人高于亚洲黄种人。RA在各个年龄段人群中均可发病，但一般好发于中年女性，我国的患病率约为0.32%～0.36%。

2 病因及发病机制

2.1 病因 目前，RA的病因尚不完全明确，认为其发病与遗传因素、内分泌因素、肥胖症等有关。

2.2 发病机制 RA的发病机制极为复杂，目前，对该病的研究主要集中在细胞因子、表面分子等水平上，参与发病的主要细胞因子有白细胞介素6(IL-6)、IL-23、IL-17；肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子样配体-1A、基质金属蛋白酶。此外，Toll样受体信号转导通路、Wnt信号转导通路、miR-146a也参与RA的发病。

3 临床表现

3.1 症状 RA的临床表现个体差异较大，从短暂、轻微的少关节炎，到急剧、进行性多关节炎及全身血管炎，常伴有晨僵(＞1 h)。多以隐匿方式起病，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等全身症状。个别患者急性起病，数天内出现多关节症状。以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝及足趾关节受累最为常见，也可累及颈椎、颞颌关节、胸锁关节、肩锁关节等，髋关节受累少见，关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛，伴晨僵。部分患者除关节表现外还可出现类风湿结节、心、肺、肾、周围神经、胃肠道及血液系统等内脏损害。

3.2 体征 RA最常见的关节畸形为手指向尺侧偏斜、近端指间关节呈“天鹅颈”“纽扣花”形，腕、肘关节强直，掌指关节半脱位等表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直，致使周围肌肉萎缩、痉挛。

3.3 实验室检查 类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体是诊断RA的重要抗体，RF滴度一般与RA病情活动性及严重性成正比，但不是RA的特异性抗体，5%正常人也可出现低滴度RF阳性；抗CCP抗体的特异性较RF高；抗核周因子、抗角蛋白抗体有助于早期发现RA潜在者。多数活动性患者有轻至中度正细胞贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸粒细胞和血小板增多，血沉(ESR)及C反应蛋白(CRP)常升高，并且与疾病的活动性相关；免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清补体水平多正常或轻度升高。

3.4 X线检查 RA的早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松(Ⅰ期)，继而出现关节间隙狭窄(Ⅱ期)，关节面出现虫蚀样改变(Ⅲ期)，晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(Ⅳ期)。

4 诊断及鉴别诊断

4.1 诊断标准 目前，RA的诊断主要依据美国风湿病学会1987年修订的分类标准：①关节内或周围晨僵持续≥1 h；②至少同时有3个关节区软组织肿胀或积液；③腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿；④对称性关节炎；⑤有类风湿结节；⑥血清RF阳性；⑦X线检查有改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄)。符合7项中的4项可诊断为RA，其中第①～④项中要求病程至少持续6周。根据上述条件诊断RA并不困难，但是对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。2010年美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟提出了新的RA分类标准：关节受累情况(0～5分)，1个大关节0分、2～10个大关节1分、1～3个小关节2分、4～10个小关节3分、＞10个关节至少为1个小关节5分；血清学(0～3分)，RF和抗CCP抗体均阴性0分、RF或抗CCP抗体低滴度阳性2分、RF或抗CCP抗体高滴度阳性3分；急性期反应物(0～1分)，CRP和ESR均正常0分、CRP或ESR异常1分；症状持续时间(0～1分)，＜6周0分、≥6周1分。上述评分＞6分可以确诊为RA。

4.2 鉴别诊断

4.2.1 骨关节炎 该病为骨关节退行性病，好发年龄多＞40岁，主要累及膝、脊柱等负重关节；疾病活动期可有关节疼痛加重、关节肿胀；关节晨僵时间多＞30 min；远端指间关节可出现赫伯登(Heberden)结节，近端指间关节出现布夏尔(Bouchard)结节；骨关节炎常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性；X线检查示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。

4.2.2 痛风 痛风性关节炎多见于中老年男性，呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节，也可累及其他关节，如膝、踝、肘、腕及手关节等。急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓部位出现痛风石。

4.2.3 银屑病关节炎 有银屑病病史，关节损害以手指或足趾远端关节为主，同时也可出现关节畸形，类风湿因子阴性的同时可伴有银屑病皮肤或指甲病变。

4.2.4 强直性脊柱炎 该病主要侵犯脊柱及骶髂关节，同时也可累及膝、踝、髋等关节，如累及外周关节需与类风湿关节炎鉴别。强直性脊柱炎以青壮年男性多见，可有家族史，外周关节受累时多为下肢不对称关节损害，常伴有肌腱端炎，＞90%患者人类白细胞抗原B27(HLA-B27)阳性，类风湿因子阴性，骶髂关节炎具有典型的X线表现。

4.2.5 系统性红斑狼疮 部分患者以关节肿痛为首发症状，也可有RF阳性、ESR及CRP升高，而被误诊为类风湿关节炎。然而该病的关节炎一般为非侵蚀性，且关节外的系统性症状，如蝶形红斑、脱发、皮疹、蛋白尿等较为突出，血清抗核抗体、抗双链DNA抗体等多种自身抗体阳性。

5 治疗

目前，类风湿关节炎不能根治，治疗的总原则是目标治疗(Treat to Target)，主要目标是达到临床缓解，临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。但对于那些病程较长的患者，达到低疾病活动度亦可作为替代目标，临床缓解或低疾病活动度则为达标治疗。如未达标，应进行1～3个月随诊，调整治疗方案使其最终达标；对于已达标的患者，每3～6个月随访1次。目前，疾病活动度的评分包括DAS28、ACR20、ACR50、ACR70等。治疗应按照早期、达标、个体化的治疗原则，密切监测患者病情，避免致残。治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等。

5.1 一般性治疗 包括患者教育、休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适用于急性期、发热及内脏受累患者。

5.2 药物治疗 药物治疗的总原则为早期诊断、早期治疗、联合用药、长期观察。治疗药物主要分为5类，即非甾体类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素、植物药和生物制剂。

5.2.1 NSAIDs 具有抗炎镇痛作用，是改善关节症状的常用药，但不能控制病情，应与改善病情抗风湿药合用，临床常用药物如下。①苯酰酸衍生物：双氯芬酸钠25 mg/次，3次/d口服；双氯芬酸缓释胶囊50 mg/次，2次/d口服。②丙酸衍生物：布洛芬缓释胶囊0.3 g/次，2次/d口服。③昔康类药物：美洛昔康15 mg/次，1次/d口服。④昔布类药物：塞来昔布200 mg/次，1次/d或2次/d口服；依托考昔120 mg/次，1次/d口服；此类药物胃肠道安全性较高。水杨酸类，如阿司匹林由于用量大且易致凝血功能障碍，已不用于RA的治疗；吲哚类(如吲哚美辛)因胃肠道反应严重已较少应用。NSAIDs常见不良反应包括胃肠道反应，重者可致消化道溃疡引起出血、穿孔；肾脏受累可有水钠潴留、血尿、蛋白尿及间质性肾炎等；其他可出现外周血细胞减少、再生障碍性贫血，肝功能受损等。应避免同时使用两种及以上NSAIDs，因其疗效不叠加，而不良反应增多。选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂可减少NSAIDs的胃肠道不良反应。

5.2.2 DMARDs 由于该类药物起作用较慢，临床症状明显改善约需1～6个月，不具备立刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用，视病情可采用单药治疗，也可使用两种及以上药物治疗。一般首选甲氨蝶呤，并将其视为联合治疗的基本用药。

5.2.2.1 甲氨蝶呤 该药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，抑制嘌呤合成，具有抗炎作用；7.5～20 mg/周，1次/周，口服为主；4～6周起效，疗程至少半年；常见不良反应有胃肠道反应、口炎、肝损害、皮疹，少数有骨髓抑制、听力损害和肺间质病变，也可引起流产、畸胎等，服药期间应定期查血常规及肝功能。

5.2.2.2 来氟米特 该药主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑；10～20 mg/d，与甲氨蝶呤有协同作用，常联合使用；不良反应有胃肠道反应、肝损伤、骨髓抑制、脱发等；本药有致畸作用，孕妇禁忌；服药期间应定期查血常规和肝功能。

5.2.2.3 柳氮磺吡啶 一般服用4～8周后起效，小剂量逐渐增加有助于减少不良反应；以250～500 mg/d为起始治疗剂量，逐渐增至2～3 g/d，分2～3次服用，如服用4个月无明显疗效，应改变治疗方案；主要不良反应有消化道症状、皮疹、肝损害，对磺胺药物过敏者禁用；服药期间应定期查血常规及肝功能。

5.2.2.4 抗疟药 羟氯喹0.2～0.4 g/d，分2次服用；氯喹0.25 g/次，1次/d口服。此类药物服用后3～4个月疗效达高峰，至少连续服用6个月无效后才能停止使用。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年应查眼底。有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者禁用。

5.2.2.5 硫唑嘌呤 抑制细胞核酸的合成和功能。口服剂量为100 mg/d，病情稳定后改为50 mg/d维持。不良反应有胃肠道反应，肝损害，对精子、卵子有一定损伤，长期服用致癌。服药期间应定期复查血常规及肝功能。

5.2.2.6 环孢素 与其他DMARDs相比，该药的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症RA。常用剂量为3～5 mg/(kg·d)，分1～2次口服。不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关，包括血肌酐升高、血压上升等，应定期检测血常规、肾功及血压。

5.2.3 糖皮质激素 有强大的抗炎作用，能迅速缓解关节肿痛，对于关节炎急性发作或伴有心、肺、眼和神经系统损害的重症患者，可给予短效激素治疗。小剂量糖皮质激素(泼尼松10 mg/d或等效其他激素)可缓解多数患者症状，具有DMARDs起效前的桥梁作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，应同时服用DMARDs。用药原则：小剂量、短疗程。用药过程中需补充钙剂和维生素D。关节腔内注射激素有利于减轻关节炎症状、改善关节功能，但不宜＞3次/年。

5.2.4 生物制剂靶向治疗 是目前治疗RA快速发展的一种方法，疗效显著，包括TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗原-4抗体等。DMARDs治疗未能达标，或有预后不良因素时应考虑加用生物制剂。为增加疗效和减少不良反应，此类药物宜与DMARDs合用；不良反应包括注射局部皮疹、感染，尤其是结核感染。

5.2.5 植物药制剂 包括雷公藤总苷、青藤碱、白芍总苷等。雷公藤总苷30～60 mg/d，3次/d口服，主要不良反应为性腺抑制，还可有胃肠道反应、骨髓抑制、肝损伤、色素沉着等。白芍总苷常用剂量600 mg，2～3次/d口服，不良反应有大便次数增多、轻度腹痛、纳差等。

5.3 外科手术治疗 RA患者经过内科积极正规或药物治疗，病情仍不能控制者，为防止关节破坏、纠正畸形、改善生活质量，可考虑手术治疗。手术方法包括滑膜切除术、关节置换术、关节融合术等。手术虽可使病情得到一定缓解，但滑膜再次增生时病情又趋复发，所以必须同时应用DMARDs。

6 预后

大多数RA患者病程迁延，前2～3年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使＞80%患者的病情得到缓解，只有少数患者最终致残。目前，尚无准确预测预后的指标，通常认为，男性比女性预后好；发病年龄晚者较发病年龄早者预后好；起病时关节受累数多或有跖趾关节受累或病程中累及关节数＞20个者预后差；持续高滴度类风湿因子、持续ESR增快、CRP升高、嗜酸粒细胞增多者均提示预后差；有严重全身症状(发热、贫血、乏力)和关节外表现(类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤)者预后不良；短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至＜10 mg/d者预后差。

R58

A

1672-7185（2017）07-0025-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.07.006

2017-04-07）