超声诊断三阴性乳腺癌的研究进展

丁志颖，黄 敏，郭建锋

(南京医科大学附属苏州医院超声科，江苏 苏州 215001)

超声诊断三阴性乳腺癌的研究进展

丁志颖，黄 敏*，郭建锋

(南京医科大学附属苏州医院超声科，江苏 苏州 215001)

分子分型中，三阴性乳腺癌(TNBC)多属于的基底样型，由于其高度侵袭性、预后差、缺乏靶向治疗方案，一直是近年来的研究热点。目前，诊断TNBC的特异性影像学征象很少，超声为乳腺癌筛查最常用的检查方法。本文对超声诊断TNBC的研究进展进行综述。

三阴性乳腺肿瘤；超声检查；弹性成像技术；体层摄影术，光；造影剂

乳腺癌作为女性高发的恶性肿瘤，基于传统分类(组织学类型、TNM分期、临床分期)的肿瘤疗效及预后存在显著差异。由于相同的组织分级、病理分型和临床分期的肿瘤疗效及预后差异较大[1]，近年来，乳腺癌基因分型发展迅速，研究[2]表明，基因分型可更精确地反映肿瘤的生物学行为，并判断预后，有利于制定更具针对性的治疗方案。第13届St Gallen国际乳腺癌会议将乳腺癌分为管腔A型(Luminal A)、管腔B型(Luminal B)、HER-2过表达型和基底细胞样型4个亚型[3]。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)多属基底细胞样型，年轻女性较多见，而年轻女性腺体较致密，钼靶较难检出。目前超声为乳腺癌筛查最常用的检查方法，本文对超声诊断TNBC的研究进展做一综述。

1 TNBC的概念

TNBC是雌激素受体(estrogenreceptor, ER)、孕激素受体(progesteronereceptor, PR)阴性及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)非过表达的乳腺癌亚型。与之相近的分型是“基底样型”[4]，该型通常表达于正常乳腺基底细胞或肌上皮细胞，一般ER阴性或低表达、HER-2非过表达。多数基底样型乳腺癌为TNBC，约80%的TNBC也是基底样型[5]，但由于TNBC是基于免疫组化结果，而基底样型是基于基因微阵列结果，因此，18%～40%的基底样型免疫组化结果并非TNBC，20%的基底样癌可表达ER或过表达HER-2。三阴型和基底样型均与BRCA1基因有关，BRCA1基因是重要的乳腺癌易感基因，75%以上的肿瘤发生于存在该基因突变的患者。因此，目前TNBC是指多数基底样型和正常乳腺样型。

2 TNBC的临床特征

TNBC占侵袭性乳腺癌的15%，体积相对较大(与生存率的相关性不大)，易发生远处转移(特别是肺和脑)，且预后差。对内分泌治疗或以HER-2为靶点的生物治疗无反应，仅少数患者对化疗敏感，因此寻找有效的治疗位点是目前的研究热点。

3 病理特征

张慧等[6]认为TNBC与非TNBC的病理类型差异无统计学意义(P>0.05)，均主要为浸润性导管癌；TNBC组肿瘤组织学分级高，浸润性导管癌Ⅲ级患者数明显多于非TNBC(76.7% vs 24.2%，P<0.001)。杨德宏等[7]认为TNBC的组织学Ⅲ级和髓样癌的比例高于非TNBC组(P<0.05)，但其他临床病理特征的比较差异无统计学意义。

TNBC多为高分级、无特殊类型的浸润性导管癌；边缘光滑(推挤式或快速浸润式生长)、周围淋巴细胞浸润、肿瘤中心出现“瘢痕样纤维区”、高核分裂象及化生性癌被认为是TNBC最有价值的病理特点。

4 超声征象

4.1大小 既往多认为TNBC的体积较大。郑雪等[8]对比TNBC与HER-2型及HR+型的超声表现，发现TNBC组及HER-2组肿块的长径分别为(2.67±1.09)cm、(2.80±1.27)cm，均大于HR+组[(2.21±1.07)cm，P<0.05]。Kim等[9]发现TNBC长径>2 cm更常见。而柯丽明等[10]发现TNBC与非TNBC病灶最大径分别为(2.41±1.60)cm、(2.43±1.29)cm，差异无统计学意义(P=0.959)。推测大小的差异可能与发现肿块的时期有关，部分TNBC生长迅速，可能就诊时偏大。

4.2 回声 Kim等[9]认为82.2%的TNBC呈低回声，17.8%为混合回声。郝亮等[11]也认为TNBC多为低回声和明显低回声(82%)，仅有18%为混合回声。表明TNBC与典型乳腺癌的超声表现类似，多为低回声，因TNBC易出现淋巴样间质、粉刺样坏死、中央纤维变性和坏死。因此，对于边界清晰、内部显著低回声的结节，不能完全排除TNBC。

4.3 形态 张慧等[6]分析发现，TNBC组51.9%的肿块呈圆形或椭圆形，非TNBC组76.4%的肿块为不规则形，且钼靶有类似特征。Kim等[9]发现超声示TNBC常呈不规则形，仅少数呈卵圆形；且TNBC边缘更易微分叶(46.7%)。而Ko等[12]认为TNBC多呈不规则形(87%)，但规则形态(圆形、椭圆形)概率较其他亚型较多。Yang等[13]认为与其他亚型相比，TNBC的微分叶出现率较高(48.8%)。推测TNBC出现形态规则的概率较非TNBC高；微分叶也是一个重要的征象。为防止漏诊TNBC，应注意形态规则、有微分叶的肿块。

4.4 边缘 张慧等[6]认为与非TNBC相比，TNBC边缘清晰(48.1%)、毛刺征少见(5.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)，与郑雪等[8,14]的观点一致，提示TNBC出现边缘清晰的概率较大。

但柯丽明等[10]认为TNBC声像图多具有典型的乳腺癌特征，如边界不清(88.9%)、边缘毛刺(91.1%)。推测超声表现为边缘不清、毛刺征的TNBC，可能病理类型以非特殊类型浸润性导管癌为主。而边缘清晰的TNBC与特殊病理类型肿块有关，推挤式生长为其特征。但还需采用统一的图像评价标准进一步研究。

4.5 晕圈 Boisserie-Lacroix等[15]认为HR+型较TNBC更易出现晕圈(48.8% vs 34.4%，P<0.05)。Kim等[9]认为TNBC的边缘常有低回声晕圈(66.7%)，可能与肿瘤周围组织反应性炎性水肿有关，且该表现易出现于高组织级别肿瘤。柯丽明等[10]认为病灶周围常见高回声晕(75.6%)。高回声晕圈与癌细胞向周围组织浸润，癌细胞与脂肪、纤维组织混杂，或癌周围结缔组织的反应性增生出现不规则的界面有关。推测对于边缘清晰、内部低回声的乳腺结节，晕圈的出现需考虑TNBC；但对晕圈的评估还需有统一的标准。

4.6 后方回声 郑雪等[8,14]认为TNBC病灶后方回声增强的出现率高于非TNBC(P<0.05)。后方回声增强可能与TNBC病灶内大量肿瘤细胞及淋巴细胞聚集，且常出现中心坏死、出血等有关，提示TNBC的恶性度较高；后方回声增强可能还与特殊的病理类型有关。研究[6,8,10,13,16]认为，TNBC呈后方回声增强或无改变。

4.7 方位 郑雪等[8]认为TNBC多表现良性肿块的特征。柯丽明等[10]认为TNBC非平行位(纵横比>0.7；48.9%)较非NTNBC(35%)多见。杨洁等[16]则认为TNBC和非TNBC的非平行位差异无统计学意义。方位与肿块生长浸润方式有关，而TNBC的病理类型较多，相比其他超声特征，方位可能不具诊断价值。

4.8 腋窝淋巴结转移 学者们对腋窝淋巴结转移的观点各异。张慧等[6,8]认为TNBC较非TNBC腋窝淋巴结转移多见，差异有统计学意义，认为可能与TNBC侵袭能力强有关。杨洁等[16]认为TNBC腋窝淋巴结转移率低于非TNBC(34%、57%)，差异有统计学意义，可能与TNBC易发生血行转移而非淋巴转移有关。而辛灵等[17]对腋窝淋巴结转移相关因素的分析发现，腋窝淋巴结转移和月经状态、肿瘤T分期明显相关，而与年龄、组织学分级、分子分型无相关性。提示目前所用的分子分型尚无法预测乳腺癌区域淋巴结的侵袭状态，还需精确的基因手段了解乳腺癌的异质性。

4.9 微钙化 微钙化是指直径<1 mm的钙化，一般认为与肿瘤组织退变、坏死后钙盐沉积和血管、乳汁及皮肤钙化等有关[18]。杨洁等[16]认为非TNBC和TNBC的钙化灶比例分别为53%、37%；张慧等[6]发现非TNBC与TNBC的钙化灶比例分别为40.8%、9.3%。多数研究[6-10]认为TNBC微钙化灶较少见。郑雪等[8]发现钼靶显示TNBC钙化明显少于其他亚型，但超声显示微钙化无差异。可能因受微钙化大小及密度的影响，常规超声对于微钙化的显示能力较差。

4.10 彩色血流 杨洁等[16]认为TNBC血流Ⅱ～Ⅲ级(Adler半定量法)、频谱收缩期峰值流速>20 cm/s、阻力指数>0.7，且与乳腺肿瘤恶性程度呈正相关。魏晏平等[19]发现TNBC和非TNBC的血流Ⅱ～Ⅲ级(Adler半定量法)、阻力指数≥0.70的病灶构成比差异均无统计学意义，且认为新生毛细血管的生成主要受肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子影响，与ER、PR、HER-2无直接联系。但23%的TNBC患者血流0～Ⅰ级，41%内部血流RI<0.70。王颖芳等[20]认为TNBC肿块内部血流分级Ⅱ～Ⅲ级患者数小于非TNBC，差异有统计学意义，可能与肿瘤细胞的异质性有关。TNBC病灶的血供是否丰富可能与不同亚型有关，还需更深入的基因研究。

4.11 BI-RADS分类 An等[21]认为TNBC的BI-RADS多为3或4A类，ER+组则多为4B类及以上。Boisserie-Lacroix等[15]比较BI-RADS 4类和5类乳腺癌中三阴型和HR+型的构成比，发现5类中HR+型较多(58.7%、32.6%)。Yang等[13]认为TNBC多为4类(80.5%)，而5类少(17.1%)。推测TNBC中BI-RADS 3类、4类较5类较多。

5 弹性成像

魏晏平等[19]显示TNBC和非TNBC弹性评分(罗葆明等[22]改良5分法)为4～5分者分别为91.18%和93.29%，差异无统计学意义(P>0.05)。Boisserie-Lacroix等[15]对25例TNBC进行剪切波弹性成像，发现TNBC中仅1例假阴性，18例原BI-RADS 4类的肿瘤被分为5类。故采用弹性成像可较好地鉴别易呈良性特征的TNBC病灶。但不同组织间的弹性系数存在一定的重叠，尤其在弹性评分[23]3分处；另一方面，随着病灶的生长，可出现坏死、液化导致硬度下降。而且由于目前各厂家仪器的不同设定，弹性成像未能形成统一的诊断标准。但弹性成像技术可减少部分TNBC的漏诊，有良好的鉴别诊断价值。

6 超声光散射成像(diffuse optical tomography， DOT)

DOT系统将超声成像技术和光学技术融为一体，通过光学采集、测量肿块内部组织的代谢情况，即血红蛋白量(HBT)、血氧饱和度(SO2)，判断其良恶性。由于肿瘤组织血管总截面积大、血流速度慢、瘤细胞代谢旺盛、耗氧量大，导致其HBT高、SO2低。通过比较病灶与对侧镜像位置乳腺组织的代谢情况，从而获得病灶的相对HBT和SO2。刘灿等[24]对TNBC组(12例)与非TNBC组(141例)乳腺癌病灶行二维超声及DOT检查，发现均具有高HBT、低SO2的特点，故DOT对TNBC具有良好的诊断价值；但TNBC组仍有2例乳腺癌误诊为良性肿块。Kim等[25]对乳腺癌进行超声DOT和多模态MR检查，通过分析病灶的最大总血红蛋白浓度和信号增强比值，发现两个参数存在相关性，且高组织学分级、ER(-)、Ki-67阳性细胞≥20%的肿块相对总血红蛋白浓度高。

DOT通过反应肿块的代谢情况，可很好地鉴别其良恶性。但某些良性病灶因血管较丰富会导致OPTIMUS评分过高，或肿块位置过表浅、探头与皮肤接触不严密，加其价格昂贵、检查时间长等因素，目前推广有一定难度。

7 CEUS

不仅可鉴别病灶的良恶性，还被应用于乳腺癌前哨淋巴结的检查，而且在评价乳腺癌新辅助化疗疗效方面有很高的价值。Masumoto等[26]对100个Ⅰ或Ⅱ期的TNBC乳腺浸润性导管癌进行术前(新辅助化疗前)、术后造影，分析不同分子分型中造影剂的时间-强度曲线，发现ER-峰值强度、上升斜率、曲线下面积较ER+明显大；于高表达Ki-67的肿瘤中，峰值强度、上升斜率、下降斜率、曲线下面积高于低表达Ki-67的肿瘤，提示造影不仅可评价微血管的血流，且可用于评价增殖潜能和恶性程度；大部分分型(HR+型、HER-2型)与上升斜率、下降斜率、曲线下面积不密切相关，导致达峰时间等参数设置困难。还有待进一步研究。

8 小结

TNBC超声表现为低回声，就诊时体积较大，有后方回声增强、缺乏微钙化的不典型恶性表现；三阴型形态规则(如卵圆形)、边缘清晰、伴晕圈的概率较非三阴型多见，同时也可出现边缘不清、毛刺征。而在方位、腋窝淋巴结转移、彩色血流Ⅱ～Ⅲ级方面，还无统一观点，与TNBC的恶性度、异质性有关，需扩大样本量进一步研究。今后需进一步规范标准，如对边缘、血流等的评估；以及细化评价，如不同临床分期、不同病理类型的超声表现等。

由于TNBC在超声检查中易误诊为良性肿块而漏诊，对BI-RADS 3类、弹性偏质硬、血供不丰富的肿块需适当提高警惕，嘱患者密切随访。在二维超声的基础上，结合多模态超声检查(超声弹性成像、CEUS、DOT)，可减少漏诊，提高早期诊断率。

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Progresses of ultrasonic diagnosis of triple negative breast cancer

DINGZhiying,HUANGMin*,GUOJianfeng

(DepartmentofUltrasound,SuzhouUnicipalHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Suzhou215001,China)

Most of triple-negative breast cancer (TNBC) belong to basal-like subtype, due to their aggressive biologic behavior, poor outcome and lack of targeted therapeutic strategy, which has always been a topical subject in the recent years. In addition, imaging characteristics are very few for TNBC. Ultrasound is the most common way for screening breast cancer. The sonographic progresses in the diagnosis of TNBC were reviewed in this article.

Triple negative breast neoplasms; Ultrasonography; Elasticity imaging techniques; Tomography, optical; Contrast media

丁志颖(1991—)，女，江苏泰州人，在读硕士。研究方向：超声影像学。E-mail: 947960833@qq.com

黄敏，南京医科大学附属苏州医院超声科，215001。

E-mail: szhuangmin@163.com

2016-06-30

2016-10-19

R737.9; R445.1

A

1003-3289(2017)01-0141-04

10.13929/j.1003-3289.201606176