关节病型银屑病的治疗进展

熊 菲 杨 青



关节病型银屑病的治疗进展

熊 菲1,2杨 青2

关节病型银屑病是一种累及皮肤和关节的慢性炎症性疾病，治疗药物包括非甾体抗炎药,免疫抑制剂和生物制剂，本文就其疗效及不良反应进行综述。

关节型银屑病； 抗风湿药； 生物制剂

关节病型银屑病又称银屑病关节炎(Psoriatic arthritis, PsA)，是一种伴有炎症性关节病的银屑病类型，病程迁延、晚期致残，严重影响患者生活质量。据1984年全国银屑病流行病调查PsA在银屑病中仅占0.69%[1]，显著低于国外数据(6%～42%)[2]。2009年我们对1928例门诊银屑病患者中PsA的患病情况进行筛查，发现PsA约占银屑病5.8%，提示该病并非少见[3]。PsA的关节表现多种多样，可累及脊柱和外周关节，必须给予合理的治疗来控制关节症状、延缓或阻止畸残的发生。本文主要对其治疗进展进行综述。

1 治疗药物

1.1 非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素类 NSAIDs作为治疗PsA的一线药物,只能缓解PsA的症状,尚无研究表明其能阻止关节病变的进展。NSAIDs适用于轻中度活动性关节炎者,具有抗炎、止痛和消肿的作用,对皮损和关节破坏均无效。其副作用以胃肠道反应多见,严重者可出现消化道溃疡和出血。治疗剂量应个体化,目前，PsA治疗中尚未发现哪一种NSAIDs效果更好，只有在一种足量使用无效后才更改为另一种,且应避免同时使用2种以上NSAIDs,因可增加不良反应,而疗效并不增加。尼美舒利(一种选择性COX2抑制剂)研究表明它能改善PsA临床表现[4]。

糖皮质激素仅用于病情严重、一般药物治疗不能控制时。因为停用有可能加重皮损病变，故其系统应用存在争议。关节腔内注射能暂时缓解关节炎症。一般口服小剂量糖皮质激素仅用于等待其他药物起作用之前的过渡治疗[5]。临床上累及单个关节的患者，关节内注射糖皮质激素有利于控制病情[6]。

2 改变病情抗风湿药(DMARDs)

该类药物起效较慢, 但尽早使用可能有改善和延缓病情进展的作用,病情严重者可联合用药。一般以甲氨蝶呤作为联合治疗的基本药物[7]。

2.1 甲氨蝶呤(MTX) MTX 对银屑病患者皮损和关节症状均有显著疗效, 且安全性好, 与其他DMARDs相比,不良反应相对较少。在一项59例新诊断PsA 患者的纵向研究中[8]， MTX治疗组68%有效，对照组有效率是47%。2012年一项临床试验性研究(MIPA)显示MTX对关节型银屑病有效[9]。试验中221例患者每周给安慰剂或MTX 15 mg， PASI(Psoriasis Area and Severity Index银屑病面积和严重度指数)评分有显著统计学差异。目前还缺乏MTX对PsA脊柱炎及骶髂关节炎有效的证据, 也无足够证据表明MTX能阻止PsA影像学进展。与类风湿性关节炎(RA)相比, PsA患者使用MTX治疗更易产生肝脏毒性, 因此有学者建议应用MTX治疗应常规行肝脏活检[10]。

2.2 来氟米特 研究表明T细胞在银屑病发病机制中占重要地位。来氟米特作为一种新型DMARDs,通过选择性抑制T细胞活化及增殖,改善PsA患者皮肤和关节症状。一项国际多中心、随机、双盲对照研究证明来氟米特的安全性及有效性[11]。一项回顾性研究中， 11例对甲氨蝶呤无效患者，接受来氟米特联合治疗后，8例病情有改善[12]。对190例同时患有斑块状银屑病皮损和活动性关节炎的PsA患者按照随机双盲的原则给予来氟米特20 mg每日口服治疗24周后发现, 来氟米特较安慰剂组在银屑病性关节炎反应标准(PsARC)的反应率方面更胜一筹[13]。该研究还证明来氟米特在PASI、靶皮损反应、皮肤与关节联合反应及皮肤病生活质量指数上与安慰剂组相比均有显著性差异。因此, 来氟米特可作为一种安全、有效、耐受性好且相对便宜的药物用于PsA患者皮损和关节炎的治疗。

2.3 柳氮磺吡啶(SSZ) 在国外一项大型的221例的对照研究中显示SSZ每日2000 mg，经过36周治疗后， 能减轻活动性外周关节炎患者的关节疼痛、肿胀和晨僵，疗效与血沉相关，对中轴关节病变及皮损无效[14]。也有SSZ治疗PsA患者的开放性研究显示，SSZ 可以降低患者的红细胞沉降率、缓解关节疼痛、减少关节晨僵持续时间、缓解外周关节炎和改善银屑病皮肤症状，但不具有阻止关节损害进展的作用[15]。

2.4 环孢素A(CsA) CsA是一种主要作用于T细胞的选择性强效免疫抑制剂。FDA已将其应用于重症银屑病的治疗，CsA对PsA银屑病皮损和关节病变均有效，但由于其高血压及肾毒性的副作用，尤其是肾毒性，限制了其在PsA患者的长期治疗。一项长达12个月的随机、双盲、对照研究评价MTX联合CsA(实验组)与MTX联合安慰剂(对照组)的疗效及安全性，参加该研究的72例患者既往均曾经应用MTX但病情未完全缓解。结果显示实验组肿胀关节数、C反应蛋白水平及PASI评分较治疗前显著下降，而对照组仅PASI评分较前略降低。但实验组较对照组不良反应率也相应增加。实验组有13例(34%)由于不良反应退出实验，对照组仅2例(6%)。不良反应主要有高血压、肾功能异常、恶心、头痛、高热、感觉异常、肌肉痉挛、多毛症等[16]。

3 生物制剂

多项研究发现淋巴细胞浸润、多种细胞因子、黏附分子之间的连锁放大效应在银屑病皮损及关节炎中起着重要作用。如肿瘤坏死因子(TNF)、T细胞活化等在该病皮损及关节炎的发病中起关键作用[17],因此可以通过阻断TNF、T细胞活化的第二信号通路等环节来抑制该病的发生发展,从而达到治疗目的。这类药物的出现,为传统NSAIDs、DMARDs疗效不佳的PsA患者, 提供了新的希望。

3.1 肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi) TNFi对PsA各种临床表现有显著疗效，其作用超过传统抗风湿药[18]。目前已被FDA批准用于PsA治疗的此类药物主要有依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔(infliximab)、以及戈利木单抗(golimumab)。目前多项研究已证实该药对PsA皮损、外周关节炎、脊柱炎、趾(指)炎、附着点炎等均有效，且有阻止骨质进一步破坏的影像学证据。一项前瞻性病例对照研究中， PsA患者76例，RA患者55例，经过平均5～6个月每周给阿达木单抗40 mg治疗后，都获得临床缓解。随后患者减少剂量至每4周给药40 mg，28个月治疗后，分别有88.6% PsA患者及17.6% RA患者维持临床缓解，因此减少剂量可能对PsA仍然有效[19]。该研究中观察到的不良反应主要有泌尿系统及上呼吸道感染、轻度的肝酶升高等。

3.2 白介素12/23抑制剂:优特克单抗(Ustekinumab) IL-23参与Th17细胞活化。IL-12是促进Th1细胞分化、活化的炎性细胞因子。优特克单抗是IL-12和IL-23的p40亚基的人源单克隆抗体，一项随机对照研究显示优特克单抗45 mg及90 mg剂量使用16～24周后，相比安慰剂组，PsA患者关节及皮损症状有显著改善[20]。最近已在美国和欧洲被批准用于活动性PsA患者，但不作为PsA一线治疗药物，仅在对TNFi有禁忌者,或使用过一种或多种TNFi无效时推荐单独或与MTX联合使用优特克单抗[21]。其不良反应主要为注射部位反应。

3.3 磷酸二酯酶抑制剂(阿普斯特 apremilast) 阿普斯特是一种PDE4抑制药，对环单磷酸腺苷(cAMP)有特异性。细胞内高水平cAMP累积会下调促炎细胞因子表达，如IL-12、IL-23、TNF、PDEs，尤其是PED4。PDE4在cAMP的水解过程中起重要作用，对PDE4的抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，从而可抑制免疫和炎症反应。一项双盲、随机、安慰剂对照试验评价阿普斯特安全及有效性，该试验包括12周治疗期(PsA患者随机接受安慰剂、阿普斯特20 mg每天2次、阿普斯特40 mg每天1次)，12周延长治疗期(安慰剂组的患者再接受阿普斯特治疗)，及4周观察期，观察指标是达到ACR20(American College of Rheumatology criteria for 20% improvement)的比例。安全性评价包括不良反应、体格检查、生命体征、实验室检查及心电图。在165例完成12周治疗期的患者中，应用阿普斯特20 mg每日2次及40 mg每日1次分别达到ACR20的比例是43.5%和35.8%，而安慰剂组仅为11.8%。在延长治疗期中，各组(阿普斯特20 mg每日2次、阿普斯特40 mg每日1次、安慰剂组再接受阿普斯特治疗)ACR20比例都大于40%。不良反应相对轻微，主要有腹泻、头痛、恶心、疲乏及鼻咽炎等[22]。

3.4 阿巴西普(Abatacept) 阿巴西普是一种重组人融合蛋白,它可以与抗原提呈细胞(APC)表面的CD80/CD86结合, 从而阻断CD80/CD86与T细胞表面的CD28介导的T活化第二信号，多项研究显示对RA有效。一项6个月的随机、双盲、安慰剂对照试验研究不同剂量阿巴西普对PsA作用，结果显示该药可延缓关节侵蚀、骨炎、滑膜炎等影像学进展，从而改善身体机能，提高生活质量。但该药对有TNFi治疗史的患者皮损疗效相对较弱，不良反应主要有药物相关的骨髓炎及肠胃炎等[23]。

3.5 白介素6抑制剂(塔西单抗tocilizumab) 塔西单抗是IL-6受体的人源化单克隆抗体，能有效抑制IL-6信号转导，已批准用于治疗RA，对PsA的作用还在研究中。一项关于强直性脊柱炎的随机对照研究显示对临床症状改善不明显，但CRP水平下降[24]。一个关于两例PsA的病例报道中，经过塔西单抗治疗后CRP水平降低，但皮肤及关节症状没有改善，而在使用TNFi治疗后，皮肤和关节症状减轻[25]。其不良反应主要是肝酶升高、肠胃炎、感染及高血压等。

3.6 JAK激酶抑制剂 JAK激酶分子是药物作用靶点，包括JAK1，JAK2， JAK3， TYK2。这些胞内分子在细胞因子例如IL-2、IL-12、以及IL-6的信号转导中发挥重要作用。2012年FDA批准JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)用于治疗RA。二期临床试验显示可缓解严重银屑病，试验中每天两次给药，剂量为5 mg和15 mg，12周后疗效显著[26]。最近，托法替尼被批准用于中、重度斑块状银屑病，但是还缺乏在PsA中的研究数据[20]。目前报道最多的不良反应主要是轻、中度感染。

3.7 利妥昔单抗Rituximab(RTX)：B细胞抑制剂 利妥昔单抗(美罗华)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,它包括人IgG1和鼠可变区的Kappa恒定区。CD20是只在前B细胞和成熟B细胞上表达的一种B细胞抗原,不能在干细胞上表达,在B细胞分化成浆细胞前丢失, 因此美罗华只能暂时性、选择性地大量拮抗CD20+B细胞亚群。研究显示PsA患者关节滑膜中有B细胞团块聚集，可推测B细胞在PsA发病中有重要作用[27]。RTX已批准用于治疗RA。一项RTX的非盲试验在26例患者中进行，这些患者分别是强直性脊柱炎或PsA，根据 BASDAI评估11例患者症状有适度改善。26例患者中23例有TNFi治疗史， 11例患者中7例为脊柱炎，其余4例患外周关节炎[28]。其他非盲试验也显示 RTX治疗PsA有效[29]。总之，RTX治疗通常是可以耐受的，仅有少数患者发生严重不良反应如感染、心力衰竭等。

结论 PsA是一种慢性免疫性疾病，临床表现有明显异质性， MTX是最常用的临床治疗药物， 而TNFi是最有效的生物制剂。阿巴西普及其他生物制剂对有TNFi治疗史的患者效果较差，可能与这些TNFi治疗无效及不适合TNFi治疗的患者病情顽固相关。随着对其发病机制的进一步阐明，针对不同环节的生物制剂将层出不穷，同时基因治疗也为PsA的治愈展现了美好的前景。

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(收稿：2016-12-13 修回：2017-02-06)

Update of pharmacological treatment of psoriatic arthritis

XIONGFei1,2,YANGQing2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,ChinaCorrespondingauthor:YANGQing,E-mail:yangqing79@126.com

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease, which affects the skin and joints. Therapy drugs include nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAID), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and biologic agents. The effects and adverse reactions of those drugs in the treatment of PsA were reviewed in this article.

psoriatic arthritis; disease-modifying antirheumatic drugs; biologic agents

山东省优秀中青年科学家科研奖励基金计划(编号：BS2013YY010) 山东省医药卫生科技发展计划项目(编号：2014WS0339)

1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062

2山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

杨青，E-mail: yangqing79@126.com