特发性炎性肌病治疗进展

郑晓晓，卢 昕

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

特发性炎性肌病治疗进展

郑晓晓，卢 昕*

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

特发性炎性肌病 （idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一组病因不明，以全身骨骼肌炎症病变为特征的自身免疫性疾病，主要临床类型包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、免疫介导性坏死性肌病 （immune mediated necrotizing myopathies，IMNM）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）和散发的包涵体肌炎（sporatic inclusion body myositis，sIBM）。IIM的临床表现有对称性四肢近端肌痛、肌无力，DM特征性皮疹，除皮肤和骨骼肌损害外，也可累及内脏，最常见的是间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）和食道受累引起的吞咽困难。IIM无特效的治疗，临床上主要应用糖皮质激素和免疫抑制剂来治疗该病，但多数治疗是经验性的，缺少严格的对照研究证实其疗效，而部分难治性病例目前常规的药物疗效差，疾病进展快，患者最终丧失肌肉功能致残，甚至致死。近年来随着对该病研究的深入以及新型药物在自身免疫性疾病中的应用，一些新开展的药物临床试验，尤其是生物制剂在IIM中的治疗价值有了新的进展，本文将近年来IIM治疗的研究进展进行综述。

1 IIM的常规治疗

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗IIM的首选用药，成人IIM治疗的起始剂量一般为0.75~1mg/kg/d，通常1个月内临床症状可以得到改善。对于肌肉病变严重或伴其他严重内脏受累的患者，可初始予甲基强的松龙冲击疗法，常用剂量为500~ 1000mg/d，静脉点滴，连用3d，后改为口服激素。根据治疗的反应，评估疾病整体活动度改善的程度作为判断激素减量的依据，通常治疗1~2个月症状减轻，肌酶下降，然后将激素逐渐减量，一般每2周递减总量的10%。IIM疾病活动度的评估包括医生和患者分别对疾病整体活动性的评估、血清肌酸激酶水平、肌力、躯体功能评估和肌肉外器官受累的评估等6个方面。治疗的最终目标是改善肌力和肌肉外受累器官的病变，不应单纯把肌酸肌酶水平下降作为治疗有效而快速将激素减量的指标，因为肌力的改善往往晚于肌酸肌酶的下降。同样，在疾病治疗过程中，如出现短暂的肌酸激酶升高或波动不应视为IIM疾病复发而立即加大激素用量的依据，应以肌力的变化及其他脏器的疾病活动情况作为调整激素用量的指征 。

1.2 免疫抑制剂

对病情严重或单用激素治疗后疾病复发的IIM患者，往往需要联合使用免疫抑制剂，常用的传统免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺等。

甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）和硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是IIM中常用的免疫抑制剂。在一项JDM的研究中，患儿单用激素治疗的平均时间为27个月，激素联合MTX治疗的平均时间减少至10个月。国际儿科风湿病试验组织曾做了一项国际多中心的前瞻性研究，该研究纳入145例新发JDM患者和130例病情恶化患者，患者来自4个地区，给予不同的治疗方法，观察24个月之后，发现MTX在新发JDM的治疗中使用更频繁，并且其治疗效果在4个地区并无明显差异[1]，MTX可以作为JDM治疗的首选免疫抑制剂。Vencovsky等发现成人IIM患者经MTX治疗后肌肉MRI、肌酶和肌力均有明显改善。有报道AZA对60%的IIM患者有效，对抗合成酶综合征也有效，但对快速进展的 ILD（rapidly progressive ILD，RP-ILD）则无效[2]。AZA可以降低 IIM患者血清中细胞因子白介素（interleukin，IL）-15水平和IL-15受体阳性细胞的细胞数量，可用于IIM的治疗。AZA起效慢，一般在使用5~6个月后才能评价治疗是否有效。MTX和AZA治疗IIM的疗效相当，当单用AZA或MTX无效时，二者联合使用仍然有效。

环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）与糖皮质激素联用对治疗IIM合并ILD和激素抵抗性IIM有效。Nagappa等[3]研究发现，对于激素治疗无效或者在激素减量或小剂量维持时复发的IIM患者给予静脉冲击环磷酰胺后，不但症状得到了明显改善，而且有助于激素减量。在一项对CTX治疗IIM的系统性回顾研究显示，静脉注射CTX可以改善难治性IIM患者的肌力和肌肉功能，并且相对安全，患者耐受性好[4]。

2 难治性IIM的治疗

难治性IIM定义为足量糖皮质激素 （成人为60mg/d，儿童为1mg/kg/d治疗至少1个月、联合至少一种免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等）治疗3个月后患者无反应或者反应较差。

2.1 IIM相关ILD的治疗

IIM合并ILD的发生率高，尤其是在抗合成酶综合征和抗黑色素瘤分化相关基因 （melanoma differentiation associated gene，MDA）5抗体阳性的IIM患者中。IIM相关ILD的临床异质性大，各类型对治疗的反应不一，抗合成酶综合征相关的ILD经治疗后易复发，而抗MDA5抗体阳性的IIM-ILD易表现为RP-ILD，是难治性ILD[5]。

环孢素A（cyclosporine A，CsA）对IIM相关ILD以及RP-ILD均报道有效，但疗效在不同的报道中有差异。激素联合CsA与单独使用激素相比，可以延长IIM相关ILD的生存率。一项回顾性研究证实，CsA联合激素治疗DM合并急性、亚急性ILD，患者的肺功能和胸部高分辨CT经治疗后均有明显改善。Yasuhiro等[6]给予IIM合并ILD的患者使用糖皮质激素的同时联合口服CsA后，患者的肺CT总评分较单独使用糖皮质激素治疗者明显改善。

他克莫司（tacrolimus，TAC）是新一代钙调素抑制剂，通过抑制IL-2的产生而抑制T淋巴细胞的活化。Takashi等[7]研究了49例PM/DM合并肺间质纤维化的患者，其中25例给予TAC联合糖皮质激素治疗，余24例给予传统糖皮质激素联合环孢素治疗，前者较后者相比无并发症生存率延长。研究显示，早期单独使用糖皮质激素1mg/kg/d和早期糖皮质激素0.8mg/kg/d联合TAC治疗相比，36个月后2组在治疗效果上并没有显著差异，但是TAC组在治疗后期可以将激素减至10mg/d，同时还可以缩短患者激素的平均用量[8]。Ge等[9]对TAC在治疗难治性肌炎中的疗效的系统性回顾分析，显示口服他克莫司0.075mg/kg/d或者1.0～3.5mg/d联合糖皮质激素治疗，可以使患者的肌力、身体机能明显改善，并且可以降低肌酸肌酶水平，同时将糖皮质激素用量由33.8mg/d减至11.5mg/d。合并肺间质病变的患者，其用力肺活量和弥散量得到改善或者保持稳定。

2.2 IIM合并严重吞咽困难的治疗

由于吞咽肌的无力引起吞咽困难在IIM中较常见，口服激素治疗仍为首选，但单用激素治疗反应较差，需早期联合免疫抑制剂如CTX、MMF、AZA等，对IIM相关吞咽困难可能有效，但部分IIM患者可表现为严重的吞咽困难，甚至导致严重营养不良。IVIG治疗激素抵抗性PM/DM合并吞咽困难的患者，治疗3个月后不但可使患者的吞咽困难症状完全消失，并且有助于减少激素用量。此外，CsA对IIM合并难治性吞咽困难也可能有效。给予难治性肌炎合并吞咽困难的患者口服CsA 1mg/（kg/d）1个月后，吞咽困难改善。

2.3 DM难治性皮疹的治疗

DM的皮疹可以相当顽固，并且皮疹的病程和治疗反应可能与肌病并不平行。吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）联合激素对DM的难治性皮疹效果明显。用MMF治疗12例伴有难治性皮疹的DM患者，使用MMF，0.5～1g，每日给药2次，治疗4～8周后其中10例皮疹得到改善。IVIg对治疗DM的难治性皮肤病变亦有一定疗效，对于顽固性皮疹，加用小剂量的IVIg后可以使皮疹明显消退。

皮下钙质沉积可发生40%的JDM和20%的成人IIM患者，激素和常规的免疫抑制剂对已形成的钙质沉着均无效。个案报道显示，使用阿仑膦酸钠（70mg/周）治疗JDM炎合并钙质沉着的患者，其肌肉和筋膜严重的钙质沉着得到改善[10]。

3 生物制剂在IIM中的应用

3.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20分子的嵌合单克隆抗体，它作用于CD20+B淋巴细胞导致B细胞选择性耗竭。Oddis等[11]进行了一项应用利妥昔单抗治疗难治性IIM患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，该实验共纳入200例难治性IIM患者，随机分成2组，一组在一经确定为难治性IIM的早期即给予利妥昔单抗治疗，另一组在常规激素和免疫抑制剂治疗8周后再给予利妥昔单抗治疗，结果显示，2组在达到主要研究终点即2组患者治疗后到达国际肌炎评估和临床研究组定义的临床改善的时间没有差异，次要研究终点即2组患者在到达主要研究终点是肌力改善≥20%的患者比例亦无统计学差异。但在进一步的亚组分析中显示，在抗Jo-1抗体和抗Mi-2抗体阳性的患者中，早期应用利妥昔单抗可降低疾病的损伤程度[12]。

一项回顾性研究显示，在接受利妥昔单抗治疗后，50%肌炎合并ILD患者的FVC、DLCO分别提高＞10%和15%，然而只有18.2%的其他结缔组织病合并ILD的患者FVC、DLCO分别提高＞10%和15%[13]。另一项回顾性研究显示，抗合成酶综合征合并严重的ILD的患者，在接受利妥昔单抗治疗后，其肺功能及胸部高分辨CT都有明显改善[14]。尽管已有较多的报道使用利妥昔单抗治疗IIM合并ILD，但多数是个案报道或观察性研究，仍缺乏前瞻性对照研究证实其有效和安全性，对于利妥昔单抗是否可作为治疗IIM合并ILD有效方案，尚需更大样本的对照研究来证实。7%～72%的IIM患者可以合并心脏损害，其中心力衰竭是其最主要的临床表现，而46.3%的IIM患者死于心脏受累。激素和免疫抑制剂对IIM的心脏受累的疗效不明确，有个案报道显示，利妥昔单抗对IIM合并心脏损害可能有效。

3.2 肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂

近年也有TNF-α拮抗剂用于治疗IIM的报道。早期研究显示，使用依那西普治疗难治性IIM后，患者的肌无力、肌酶不但没有改善，且较治疗之前有所加重。但最近的一项关于依那西普治疗DM的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，依那西普导致治疗失败的中位时间明显延长，由148d延长至 358d，并且与对照组相比，激素使用量由29.2mg/d减至1.2mg/d。由于该研究只纳入了16例皮肌炎患者，样本量较少，需进一步试验来研究依那西普在肌炎治疗中的作用及地位。英夫利昔单抗治疗肌炎可能有效，但是有些早期有效的患者，在后续的治疗中肌炎却有不同程度的加重。

总之，TNF-α拮抗剂在治疗IIM中的疗效仍有争议，不同研究结果结论相反，且有使用TNF-α拮抗剂治疗类风湿关节炎导致皮肌炎的报道[15]，因此其在IIM治疗中的应用仍需进一步探讨。

3.3 托珠单抗

托珠单抗是IL-6受体拮抗剂，有研究显示IIM患者循环中IL-6水平升高，在IIM合并ILD的患者的肺泡灌洗液中IL-6的水平也显著升高，提示针对IL-6的治疗在理论上可能对IIM有效。难治性PM患者在接受托珠单抗治疗后，患者血清肌酸激酶水平及肌肉MRI均有所改善，同时可以减少激素用量，并且未发现托珠单抗可引起明显的不良反应。一项研究显示，1例DM合并系统性硬化的患者，在前期经激素和多种免疫抑制剂治疗均无效后接受托珠单抗的治疗，患者的皮疹、关节炎、肌无力及血清肌酸激酶水平均得到了改善，并且减少了激素的用量[16]。近期，美国匹兹堡大学正在开展托珠单抗用于治疗IIM的临床试验，待研究结束后可评价该药物用于治疗IIM的确切疗效和安全性。

3.4 其他生物制剂在IIM中的应用

阿巴西普是CTLA-4融合蛋白，CTLA-4是T淋巴细胞活化的抑制信号，阿巴西普通过与T细胞表面的B7分子结合抑制T细胞的活化。个案报道显示阿巴西普联合硫代硫酸钠可有效改善JDM患者的溃疡性皮疹和皮下钙质沉积[17]。另有个案报道阿巴西普用于治疗难治性IIM合并类风湿性关节炎、周围血管炎和ILD的患者也获得了较好的疗效[18]。这些个案研究显示针对T细胞的治疗，阿巴西普未来可能是IIM尤其是难治性IIM治疗的一种选择。

基础研究已证实，Ⅰ型干扰素（interferon，IFN）-α在IIM尤其是DM的发病中起重要作用，研究显示Ⅰ型干扰素诱导基因在DM患者中高表达，且与疾病活动度密切相关。最近一项前瞻性小样本研究显示应用Ⅰ型干扰素拮抗剂可以抑制肌炎患者外周血和肌肉组织中Ⅰ型干扰素基因评分[19]，也可以降低肌炎患者中可溶性T细胞相关蛋白水平[20]。

阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂，早期个案报道显示阿那白滞素可有效改善抗合成酶综合征合并难治性多发性关节炎患者的临床症状。最近一项前瞻性探索性研究，15例难治性IIM患者在接受阿那白滞素治疗12个月后，7例根据IMACS来评估表现出了临床反应，其中4例在功能指数方面有所改善，同时肌肉外评分、肌组织CD163阳性巨噬细胞、IL-1α的表达以及外周血CD4+T细胞活化或记忆T细胞可能与阿那白滞素治疗反应相关[21]。

4 物理治疗

尽管积极应用免疫调节治疗，一部分IIM患者肌力仍最终无法完全恢复至正常，而另一部分患者对免疫治疗无应答，对这部分患者非药物的物理治疗可能使其获益。早期的观点认为，在IIM疾病活动期运动可能会加重肌损害，使肌酸激酶升高，因此不宜在IIM急性期开始物理康复治疗，但新近的研究显示，IIM确诊，药物治疗的同时即开始物理治疗，患者可能获益更大。Li等[22]研究发现，对IIM患者，在联合激素、免疫抑制剂治疗的同时让其每周进行身体耐力运动，每周锻炼3次，每次持续1h，12周后进行耐力运动的患者与未进行锻炼者相比，肌细胞的携氧能力和患者的行动能力有所提高，疾病的活动度有所降低，并且恢复的肌力可以维持1年之久[23]。另有研究显示，物理治疗不但能改善患者机体功能，治疗前后患者肌组织中炎症细胞浸润和炎症因子相关基因的表达也发生变化[24]。最近一项对照性研究纳入15例确诊为IIM的患者（7例进行耐力训练，8例为对照组），12周后行肌肉活检，发现耐力训练可以刺激有氧表型、改善肌力、抑制肌肉炎症[25]。

综上所述，目前IIM仍无特效的治疗手段，糖皮质激素仍是IIM治疗的首选药物，免疫抑制剂甲氨蝶呤、硫唑嘌呤可作为减少激素使用量的方法。新型免疫抑制剂如吗替麦考酚酸酯，T细胞活化抑制剂环孢素和他克莫司被越来越多的应用于难治性IIM，包括顽固性皮疹、吞咽困难和难治性ILD的治疗。近年生物制剂在IIM中的应用开始受到关注，利妥昔单抗是唯一在IIM中开展过RCT研究的生物制剂，显示在IIM亚组中有一定疗效。未来拮抗IL-6、Ⅰ型干扰素和对T细胞活化有抑制作用的CTLA-4融合蛋白可能是有前景的药物，但需扩大样本的对照研究来证实。对于运动功能障碍的IIM患者，在病情早期开始适当的身体耐力锻炼有助改善患者肌力和机体功能。

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R593.26

A

1001-0025（2017）01-0040-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.011

首都临床特色应用研究专项（Z151100004015143）

* 本文通讯作者。

郑晓晓（1990-），女，硕士研究生。

2016-12-08

2016-12-30