磁共振扩散张量成像技术在识别帕金森病嗅觉及认知障碍中的应用

王天仲， 朱旭蓉综述， 狄政莉审校

磁共振扩散张量成像技术在识别帕金森病嗅觉及认知障碍中的应用

王天仲1，2， 朱旭蓉1，2综述， 狄政莉1审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征，患病率与发病率随着年龄的增长而递增[1]。PD的神经病理学特征包括黑质和腹侧被盖区域多巴胺能神经元的受损及缺失[2]，神经细胞内胞质包涵体-路易小体沉积[3]。Braak将PD的病理过程分为6期[4]：1期嗅球以及前嗅核变性，可出现嗅觉障碍；2期退行性变逐渐进展累及低位脑干，可出现自主神经功能障碍和睡眠障碍；3期、4期则累及黑质和其他中脑的深部核团，出现典型的静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状；5期和6期边缘系统以及新皮质出现Lewy小体，此期患者可出现认知损害、抑郁、视幻觉等神经精神症状。3期、4期是PD从亚临床期到临床期的过渡，多数PD患者是在此期被疑诊或确诊。1期、2期属于PD的临床前期，若能在此期及早发现并给予干预，对早期诊断、延缓PD病情进展速度、改善预后具有重要意义。而在5期和6期出现帕金森病轻度认知损害(mild cognitive impairment in Parkinson disease，PD-MCI)时若能及时发现，并给予相应的干预，对延缓其进展为帕金森病性痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)，并可能恢复至正常状态，以及提高患者生活质量等同样具有深远意义。

扩散张量模型概念于1994年首次由Basser等人提出，用以描述人体宏观组织信息[5]。扩散张量成像(diffusion tensor image，DTI)是近年来发展起来的一种新的功能磁共振成像方法，利用人体内水分子在不同方向上自由运动所产生的信号成像，反映活体组织水分子扩散的信息，并能显示白质纤维束的走行及其相互之间的关系。当组织中水分子在各个方向的扩散能力相同时，称为各向同性；当在不同方向的扩散能力不同时，则称为各向异性。用来描述各向异性扩散特性的参数较多，目前，DTI参数中的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)是最常用的分析指标，指扩散张量的各向异性成分占整个扩散张量的比值，在完全各向同性的组织中，FA=0；在完全各向异性的组织中，FA=l。而平均扩散系数(meandiffusivity，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)和平行扩散系数(radial diffusivity，RD)能够从其他角度反映脑白质纤维的完整性及连接性，近期越来越多地用于相关研究[6]。Yoshikawa等[7]在2004年首先将DTI技术应用于PD研究。

1 DTI在早期识别PD非运动症状嗅觉功能减退中的应用

PD患者除了表现有典型的运动症状之外，还会合并非运动症状，且部分非运动症状早于运动症状出现，这些非运动症状的表现呈现多样性，如睡眠障碍、抑郁、视觉障碍、嗅觉障碍、便秘等。其中嗅觉功能障碍大约在90%的PD患者中出现[8]。嗅觉系统损害出现在Braak病理分期1期，近年来，人们对PD嗅觉功能障碍的关注越来越多。和传统的英国脑库PD诊断标准相比较2015年制定的PD诊断指南中将嗅觉减退作为四项支持标准之一。而Ekman等[9]病理研究发现PD患者脑内路易小体最早出现于嗅球并逐步累及脑干、边缘系统和皮质结构。这些足以说明嗅觉减退在PD早期诊断中的价值。DTI技术可通过计算MD和FA获得自由水沿神经纤维束扩散程度和方向的定量信息，从而评价白质纤维束走行及其完整性[10]。多项研究发现，通过对DTI不同参数的定量分析，能有效识别PD早期嗅觉功能减退症状，对早期诊断PD有显著性意义。PD早期即存在嗅觉相关脑区FA值的降低，提示白质纤维结构的完整性遭到破坏，这种破坏可直接导致PD嗅觉功能的损害。Scherfler等[11]发现，早期PD患者嗅束的扩散张量示踪[trace of diffusion tensor，Trace(D)]值显著升高，说明嗅束结构的完整性受到破坏，Trace(D) 值在区分PD与正常人的灵敏度和特异度分别为100%和88%。Ibarretxe-Bilbao 等[12]研究发现，伴有严重嗅觉减退(UPSIT评分19～25分)及嗅觉丧失(UPSIT评分≤18分)的PD患者初级嗅觉中枢白质FA值明显低于正常对照组，其中PD患者初级嗅觉皮质及直回的FA值与UPSIT值具有相关性，表明PD患者嗅觉中枢白质存在纤维完整性的破坏，且与嗅觉功能下降相关。Rolheiser等[13]指出黑质及前嗅结构的FA值在PD早期显著降低，提示PD早期就已存在嗅觉相关脑区白质纤维束完整性的破坏。近期国内一项研究[14]纳入PD患者组(n=60)和正常对照组(n=60)进行扩散张量成像扫描，用基于体素形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)评定FA，结果显示：PD组双侧小脑白质及额叶，左侧直回、眶回及顶叶等区域，FA值显著小于对照组。而之前的研究也表明直回、眶回区域体素簇包含嗅束走行区域，小脑半球也参与嗅觉识别功能[15]。这些都提示PD患者中的确存在嗅觉系统的微结构损害，而嗅觉系统损害在Braak病理分期1期，DTI可以敏感地识别嗅觉系统的微结构损害区域。关于PD嗅觉系统FA值降低的病理机制目前仍不明确，可能与神经系统的水肿、脱髓鞘改变、胶质增生及炎性改变等有关。PD嗅觉障碍的神经退化过程在Braak病理分期1期就出现，早于PD的运动障碍症状，许多前瞻性研究发现，嗅觉障碍能够作为PD的一个早期预警指标。因此，对一些早期可疑的PD患者进行嗅束DTI检查，将有助于发现临床前期的PD患者，并且随着各种治疗措施在临床中的发展，对其治疗、延缓病程进展、和预后都有重要意义。

2 DTI在及早识别PD非运动症状认知障碍方面的应用

1877 年 Charcot 第一次描述了PD患者中存在认知减退和性格改变，而直到20世纪60年代，这种非运动症状才得到学者们的广泛关注和探讨研究[16]。认知障碍是PD非运动症状的主要临床表现之一，主要出现在Braak病理分期5、6期，PD伴发认知障碍(PD with cognitive impairment，PD-CI)包括PD-MCI及PDD。PD-CI 加上其肌张力异常及运动功能障碍，导致患者的日常生活能力逐渐丧失，严重降低患者的生活质量。有研究指出轻度认知功能障碍发生在20%～40%新诊断的PD者中[17]，而PD-MCI发展为PDD的风险明显增加[18]。PD-MCI 指患者在认知功能正常与痴呆之间的过渡状态，随着病情的逐步进展，最终有超过80%的PD患者会发展为PDD[19]。但亦有研究表明，22%的PD-MCI患者认知功能可恢复至正常状态[17]。说明PD-MCI的病理过程可逆。因此及早发现，及时干预，延缓病程进展是当前治疗认知功能障碍最有效的手段。

国际运动障碍协会(MDS)在2012年初正式制定了较为统一的PD轻度认知障碍的诊断标准[20]。即在PD临床诊断成立的基础上，至少有两个神经心理测验值在同一个认知域内下降或者在两个不同认知域内存在一个神经心理测验障碍。这一诊断标准的敏感性与特异性已得到了很好的验证[21]。虽然这一诊断标准较为可靠，但现有研究对PD-MCI诊断标准以及所采用的评估量表均以患者的临床症状和体征为依据，缺乏客观性，常导致对疾病的诊断率有偏倚。因此，从神经影像学层面去探寻其特征，将为其早期准确的诊断开辟一条崭新的道路。 扩散张量成像(DTI)技术安全、无创、简便、敏感，能够反复定量感兴趣部位的量化指标，可为疾病诊断和疾病进展监测提供客观的评价依据。

PD患者认知损害的表现主要有执行功能障碍、视空间功能障碍、记忆功能障碍、语言障碍等。Zheng等[22]以使用DTI发现PD患者认知损害相关的微结构为目的，对60例患者进行综合神经心理评估和DTI数据回顾性地研究。通过对感兴趣分析后，发现执行功能与大多数额叶白质束FA值呈正相关与MD值呈负相关，尤其是在内囊前支和胼胝体膝部；同样，语言和注意力的执行功能也与额叶区域的DTI参数有关，但注意力的执行与扣带回关系更有意义。记忆力的损害主要与穹窿的MD值改变有关。视空间技能与DTI参数无关。说明PD患者在不同认知区域存在白质束损害，DTI联合神经认知检测在识别 PD-CI中可能是有价值生物学标记。Theilmann等[23]对25例PD患者和26例正常对照进行分析，发现PD组存在广泛的FA值减低和MD值增高，这些主要与RD值增高有关。运动症状的严重程度与FA值无关，但是不同程度的执行功能和视空间功能与不同区域束的FA值相关，包括通往皮质纤维束，它被认为是能够执行特定的认知过程。表明DTI能敏感识别PD-MCI的异常扩散组织，它们可能是PD患者认知下降的先兆特征。Auning等[24]对纳入的18例PD组、18例AD组、19例正常对照组进行分析，研究发现PD组在颞叶、顶叶和枕叶皮质下白质的完整性改变，前额区的完整性改变与执行和视空间功能有关，说明DTI在早期PD中可能是一个重要的生物学标记，那些白质的改变与PD认知功能损害有关。Agosta等[25]通过对30个PD-MCI患者、13个PD患者和43个健康者对照分析，发现：与正常对照组相比，PD患者没有发现白质损害；与健康者和PD患者相比，PD-MCI患者白质异常分布在双侧前和上放射冠、胼胝体的膝和体部、前额枕下束、钩和上纵束。说明PD-MCI与额纵裂的白质有关，与黑质萎缩无关。并指出DTI可能有助于识别PD-MCI患者脑部微结构的变化。近期Gordon等通过对125例PD组和50例对照组，进行TBSS分析后发现PD组双侧MD值增高，MD值增高的出现优先于FA值降低。以往的研究也证明MD值增高在FA值降低很少甚至未降低的情况下已经出现[26]。增高的MD值与执行语义流畅和“伦敦塔任务”的额叶和顶叶白质束相关，具体包括扣带回、上纵束、下纵束、额枕下束，扣带回在调节情感和自主神经功能发挥关键作用，甚至在工作方面和调节记忆、注意力、视空间也发挥重要作用，扣带回特别容易出现路易小体，可能是PD最早累及的地方之一，说明MRI 特别是DTI在PD-MCI中提供了潜在的非侵袭性生物学标记[27]。PD-MCI出现在Braak病理分期5、6期，PD运动症状之后，并预示着PD病程的进一步进展。上述研究表明DTI通过识别PD-MCI患者脑部微结构的变化，有助于早期发现PD患者认知障碍；近年来，随着对PD研究的更加深入，各种治疗措施逐步应用于临床，及时给予PD-MCI干预，对延缓其向PDD进展，进一步提高患者生活质量等有重要意义。

3 展 望

综上所述，目前DTI因其安全、无创、简便、敏感、直观，广泛应用于脑组织微结构的研究。其在神经解剖、纤维连接和大脑发育方面应用前景广阔，对于神经系统疾病和脑功能研究有巨大的潜在优势。近年来，DTI在PD非运动症状的研究中取得了一些成果，并为临床工作者早期发现、及时干预，提供了直观的依据，对延缓PD病程进展、改善预后等有重大意义。由于不同的磁共振成像技术只提供了单一形式组织改变的信息，应用多种模式的磁共振成像技术相互补充、综合分析可能是最有价值的提高PD非运动症状早期识别准确性的方法。随着技术的提高和更好的后处理分析，DTI会更加广泛、更加可靠的应用于研究和临床工作中。

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1003-2754(2017)07-0664-03

R742.5

2017-03-20；

2017-06-17

西安市科技攻关项目[2016048SF/YX02(1)]

(1.西安市中心医院神经内科，陕西 西安 710003；2.延安大学医学院，陕西 延安 716000) 通讯作者：狄政莉，E-mail：zhenglidi@126.com