阿尔茨海默病与糖尿病共同发病机制的研究进展

王 灿， 吴慧杰， 李金遥， 马倩倩， 李 鸣综述， 杨 薇审校

阿尔茨海默病与糖尿病共同发病机制的研究进展

王 灿， 吴慧杰， 李金遥， 马倩倩， 李 鸣综述， 杨 薇审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见且发病率最高的痴呆类型。一项全球痴呆流行病学分析[1]预测，至2050年全球痴呆人口将达1.154亿人口，且糖尿病(diabetes mellitus,DM)人群痴呆风险比起普通人群增加50%～150%。AD的认知功能障碍影响日常生活能力，主要临床表现为记忆力逐渐减退、判断力、定向力障碍、行为异常和社交障碍等。

目前研究结果表明，AD主要的病理学机制是嗜银神经轴索突起包绕聚集的β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)形成的神经炎性斑、由过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、神经元缺失和胶质增生。Aβ聚集和tau蛋白磷酸化是AD发生发展的主要根本原因。Talbot[2]等证实，AD患者脑组织的胰岛素抵抗与认知功能下降密切相关。目前研究将AD和DM共同病理机制如胰岛素信号转导异常、氧化应激、慢性炎症、蛋白质稳态及遗传基因表达等称为3型糖尿病。积极控制上述机制的影响因素可以延长AD临床前驱阶段，从而延缓AD患者神经元变性过程。本文将详述AD与胰岛素信号转导异常、氧化应激、慢性炎症、蛋白质稳态之间的联系。

1 AD与胰岛素信号转导异常的关系

胰岛素信号转导异常即胰岛素抵抗和缺乏所致的胰岛素信号通路的改变。正常状态下，胰岛素和IGF-1通过蛋白激酶B(Akt)介导的糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的磷酸化/失活来抑制Aβ的产生，并且通过调节Aβ前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)表达和加工以及Aβ的胞外分泌和转运，同时促进Aβ载体蛋白(包括转甲状腺素蛋白和白蛋白)向大脑的转运来阻止Aβ的积聚[3]。Devi[4]等利用AD转基因小鼠通过链脲佐菌素诱导糖尿病模型，结果证明，胰岛素缺乏时可能通过增加APP、β-APP裂解酶 1(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)和C99(β-cleaved C terminal fragment)而促进Aβ在中枢神经系统的沉积。

另一种潜在的机制可能是在胰岛素抵抗条件下，升高的胰岛素水平可竞争性抑制胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)，干扰细胞外蛋白水解Aβ。IDE分解代谢胰岛素和胰岛素生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的金属蛋白酶。Aβ靶向定位于海马、下丘脑和嗅球等胰岛素受体(insulin receptor,IR)密集区域，影响其突触传递及可塑性，从而影响学习和记忆能力。研究证明，AD患者颞叶皮质神经元内胰岛素，IGF-1受体(insulin like growth factor-1 receptor,IGF-1R)和胰岛素受体底物(insulin receptor substrate adaptor proteins,IRS)表达水平很低，可能是Aβ寡聚体结合海马神经元并诱发IRS转移到神经元外，提示AD患者受损的神经元可能出现了IGF-1R/IR信号转导抵抗[5]。因此，深入研究各种因素对Aβ及tau蛋白生成、降解及清除的影响，就有可能为AD的临床诊断、治疗和预防提供生物靶点。

小胶质细胞是脑组织的免疫细胞，通过内吞作用清除脑组织中的病原微生物及胰岛素抵抗影响海马突触及传递的有害颗粒，延缓AD进程。一项以AD转基因小鼠模型为实验对象的研究结果显示，40 Hz夹带振荡和快闪治疗可以通过影响APP的裂解及胞内处理减少Aβ的生成，使细胞吞噬、迁移及黏附相关基因表达上调，诱导小胶质细胞形态变化，增强Aβ内吞，导致Aβ减少，同时降低tau蛋白磷酸化水平，共同改善AD转基因小鼠的认知功能[6]。另外高级糖基化终产物(Advanced Glycation Endproducts,AGEs)受体(Receptor for Advanced Glycation Endproducts,RAGEs)特异性抑制剂FPS-ZM1上调BACE1表达，影响大鼠海马Aβ代谢，减少Aβ产生[7]，但都尚仅限于动物实验，其人体试验的可行性有待进一步探究。此外，有研究显示，衍生自精氨酸的胍基丁胺通过降低外周葡萄糖和胰岛素耐受不良及血清甘油三酯水平，增加高脂喂食老鼠血清胰岛素水平及恢复胰岛素敏感性，减少脑组织Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，从而改善认知功能[8]。

最近，鼻内注射胰岛素在一些人体实验中已经得到证实可以改善认知功能。鼻内给药可以通过嗅神经和三叉神经周围血管和轴突通路将胰岛素快速递送到中枢神经系统，改善AD患者认知障碍、延迟回忆和注意力。基于正电子发射断层扫描(PET)发现，与安慰剂相比，采用鼻内胰岛素治疗的AD患者在中枢神经系统的顶颞叶、额叶、楔前和楔叶区域中18氟脱氧葡萄糖摄取增多，这与上述区域的神经功能增强有重要的联系[9]。并且与静脉内给予胰岛素相比，鼻内注射胰岛素较少发生低血糖等潜在的副作用。因此，鼻内给予胰岛素可能成为AD长期治疗的选择之一。

2 AD与氧化应激的关系

糖尿病与AD的共同病理机制涉及氧化应激。升高的胞内葡萄糖水平延长电子转运体的寿命，电子与氧分子(O2)结合，产生超氧化物阴离子(O2-)即活性氧(reactive oxygen species，ROS)。升高的二酰基甘油和ROS活化蛋白激酶C途径，其反过来激活线粒体氧化酶，导致形成ROS持续生成和激活的恶性循环[10]。氧化损伤使神经元糖代谢过程中谷氨酰胺合成酶和甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性受到抑制，引起AD神经元退行性变和低代谢状态，抑制突触传递[10]。有研究认为，胰岛素通过激活胰岛素信号通路中关键的转录因子如活化状态的核因子相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和NF-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)，减少ROS生成，加强ROS清除，从而发挥抗氧化作用[11]。因此，早期良好的血糖控制比抗氧化剂更能有效地保护神经元细胞。此外，特异性RAGE阻滞剂FPS-ZM1能降低ROS水平，上调大鼠抗氧化防御系统，降低氧化应激水平[7]。

3 AD与慢性炎症的关系

神经炎症是神经退行性疾病进展的重要危险因素之一。炎症标记物，如细胞因子和趋化因子或急性期蛋白和补体，在AD脑组织中升高[12]。抑制炎症反应是神经元退行性变最重要的预防机制之一。果蝇Toll蛋白4(TLR4)激活小胶质细胞，其信号通路可能提供潜在的治疗靶点。TLR4诱导活化小胶质细胞中组成型表达及其配体LPS通过NF-κB信号通路诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)等炎症介质的产生，反过来作用于钙调磷酸酶使转录因子FOXO3去磷酸化，激活炎症信号传导，形成恶性循坏，导致AD的进展[13]。据报道，果蝇Toll蛋白2(TLR2)参与了神经变性。最近研究表明，NO调节TLR4介导的炎症基因转录以及免疫应答[14]。TLR信号的传输需要NF-κB网络的激活。NF-κB激酶抑制剂(IKK)的激活使NF-κB抑制剂(IKB)被磷酸化，IKB从NF-κB上脱落并被泛素化激活转位入核并激发一系列炎症反应。因此，抑制IKK的磷酸化，蛋白酶体降解IKB和阻断NF-κB核易位成为NF-κB网络靶点[15]。研究显示，特异性RAGE阻滞剂FPS-ZM1抑制NF-κB途径，下调AD大鼠海马中炎症因子水平[7]。TLR4通路下游的细胞因子信号抑制因子(SOCS)信号通路通过TLR与内源分子结合介导降解TLR信号传导的衔接蛋白，丝裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)靶向磷酸化激活炎症通路，使SOCS和MKK成为炎症信号通路的靶向目标[15]。最近报道了沙利度胺的新型类似物，3,6’-二硫苏糖醇(3,6’-dithiothalidomide,DT)，能够显著逆转慢性神经炎症诱导大鼠模型的认知障碍[16]。

4 AD与蛋白质稳态的关系

细胞不断受到各种外部挑战和内在损伤时调动由热休克因子(HSF1)介导的蛋白毒性应激反应(PSR)，保护蛋白质组免受错误折叠和聚集，同时代谢传感器AMP激活蛋白激酶(AMPK)感应代谢应激并且通过调节代谢应激反应(MSR)保持细胞能量稳态。AMPK-HSF1相互作用对糖尿病和神经变性疾病(如AD)有重要影响。在DM患者中，热休克蛋白(HSP)显著减少，表明HSP失活与DM相关。有研究表明，HSP72抑制JNK磷酸化及人胰岛淀粉样多肽(h-IAPP)聚集，减少Aβ生成，保护胰腺细胞，促进葡萄糖代谢[17]。同时，在大鼠AD模型中，HSF1抑制Aβ的形成及逆转Aβ诱导的浦肯野细胞数量的减少[18]来改善认知缺陷。HSP表达介导HSF1发挥作用。HSP70通过干扰Aβ稳态[19]及上调IDE促进Aβ的代谢，还可以与tau蛋白结合相互作用阻断其聚集，促进其降解[20]。因此AMPK抑制可以通过增强HSF1介导的PSR改善神经元蛋白内稳态来对抗神经变性。相反，神经元退行性变中内外损伤激活AMPK，使HSF1介导的PSR失活。然而，也有报道称AMPK激活剂抑制tau蛋白磷酸化[21]。研究显示，AMPK激活剂AICAR可缓解大鼠AD进展和改善空间记忆[22]。最近的一项研究揭示代谢应激物包括二甲双胍刺激AMPK介导HSF1失活，诱导Aβ的生成及加重tau病变[23]。但是，流行病学研究显示长期服用二甲双胍可以缓解认知下降和降低AD风险[24]。总之，作为HSP的关键调节剂，HSF1接受多因素调节，包括其负反馈控制自身转录靶点，HSP和激酶介导的磷酸化事件，研究其有助于更好地指导AD治疗。

5 其他研究进展

载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多态性也与AD发病相关，APOE调节Aβ代谢及tau蛋白磷酸化[25]，APOE2是有益的，而APOEε4携带者是散发性AD的高危人群，故APOE一直是治疗靶点，但是这些研究结果主要基于动物模型和临床观察，尚未在人体得到验证。AD基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)显示，单核苷酸多态性(SNP)相关基因及其表达影响囊泡运输、免疫应答和炎症及胆固醇代谢[26]。IL-1受体配体相关基因蛋白(interleukin-1 receptor accessory protein,IL-1RAP)、含SNP标记的IL-1促炎信号通路[27]的异常及与SNP无关TREM4基因R47H变体通过影响小胶质细胞功能[28]可致病。因此基因分析与编辑可能在AD的发病机制中提供重要线索。诊断方面，大量临床分析显示，嗅觉测试(显示降低)及眼部检查(视神经纤维层变薄及视网膜Aβ沉积)可能有助于AD早期诊断，简便易行且无创。治疗方面，虽然很多抗AD药物尚未通过Ⅲ期临床试验，但对一部分AD受试者具有部分改善作用。最新治疗包括tau蛋白靶向药物及深部脑刺激(DBS)也正在研究之中。此外，世界上首个AD疫苗在动物模型研究阶段显示出了较好的结果，未来可能用来预防或治疗AD。长期服用抗生素可通过影响肠道内细菌的种类，从而影响Aβ沉积，因此抗生素也是对抗AD的新方向之一。综上，未来AD在多个方向都有很好的研究前景。

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2017-04-12；

2017-05-30

(吉林大学白求恩第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

杨 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

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