干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的最新研究进展

夏增飞， 薛 杏综述， 郭燕舞,2， 孙海涛,2审校

综 述

干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的最新研究进展

夏增飞1， 薛 杏1综述， 郭燕舞1,2， 孙海涛1,2审校

肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种高死亡率的成年神经退行性疾病，目前仍无有效的治疗药物和方案。ALS的致病机制是多样的，涉及到异常蛋白质聚集、轴突运输缺陷、氧化损伤、钙稳态的改变、内质网(ER)应力等。目前细胞治疗在ALS中作用的可能机制包括释放直接作用于星形胶质细胞和小胶质细胞以及神经元以调节炎症和支持现有神经细胞的生长因子和免疫介质。目前在大量的动物模型和细胞生物学研究中得到了许多的可用的干细胞种类或者系列，而且在具体的改进中，这些细胞通过不同的作用机制在ALS的治疗中实现了不同程度和多方面的良好治疗效果。

1 细胞治疗概述

干细胞移植不仅可以置换细胞，维持运动神经元和神经元通路功能完整性[1]，而且通过营养和神经保护以及免疫调节作用改善运动神经元细胞外环境，抑制炎症。目前用于细胞治疗的细胞来源有很多，包括神经干细胞(NSC)、ES衍生神经元和体干细胞。但是由于血脑屏障(BBB)的存在，移植的神经元必须要生成功能突触，并发送轴突直接长距离迁移到目标肌肉，以支持神经肌肉功能[2]。由于新神经元要与长距离的肌肉形成肌头接触显得细胞替换的难度很大，因此细胞治疗主要是指向对神经元微环境的调节改善。目前已经通过几种途径将细胞植入患者，包括鞘内(经由椎管进入蛛网膜下腔)、皮质内(进入大脑皮质)和在全身麻醉下将自体MSC直接移植到外科手术暴露的脊髓中。这些手术表明将自体细胞直接移植到患有ALS的人的脊髓中是良好耐受的和可行的[3,4]。Eva L Feldman等人在FDA批准的试验中成功地在椎管内将干细胞移植到颈髓脊髓和腰髓脊髓节段。他们直接注射干细胞到负责呼吸的颈脊髓区域的更代表了在细胞治疗领域的重大进步，实现了有针对区域的治疗[5]。

2 基于各种机制的干细胞治疗

2.1 诱导的多能干细胞(iPSCs) 多能干细胞(iPSCs)可以分化成神经元和神经胶质细胞，除了可以作为细胞治疗的来源，还可用来建立实验模型[6]。Satoshi Nori等人通过将4种重编程因子(Oct3/4，Sox2，Klf4和cMyc)转导入成人成纤维细胞中建立起hiPSCs克隆体，实现了hiPSC的大量生产和在移植实验中得到广阔运用[7]。

在SIC模型中移植后发现hiPSCs衍生的神经元和宿主小鼠神经元之间形成突触，表达神经营养因子，促进轴突再生长和增加损伤区域中髓磷脂的量并且没有观察到肿瘤形成，表明hiPSCs在损伤的脊髓分化成神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞而促进运动功能恢复。在移植后同时观察到宿主星形胶质细胞表达VEGF和其他神经营养因子的表达被上调，表明hiPSCs的移植促进宿主和星形胶质细胞中的VEGF表达，而VEGF活化AKT信号传导而促进ALS中的细胞存活。此外，移植的hiPSCs表达谷氨酸转运蛋白1(GLT1)，参与恢复谷氨酸稳态。研究结果表明hiPSs移植可以改善男性特定的氧化应激易感性和提高雄性小鼠的生存寿命。但是在雌性，该现象不明显，说明性激素在可能会对这种细胞的治疗机制存在尚未明确的作用[8,9]。

虽然在这个研究中hiPSCNS的移植是用在SCI疾病的模型上，但是其在神经功能修复上发挥的作用可以有效地应用到ALS的疾病中，由于其可以诱导多种神经细胞，在模型建立和细胞治疗上都是有很大的发展空间[7,10]。

2.2 人类脊髓干细胞(HSSCs) 人脊髓干细胞(HSSCs)源自脊髓祖细胞，可分化成神经元和神经胶质细胞。移植后，一方面表达兴奋性氨基酸转运蛋白，恢复运动神经元周围脆弱的功能性谷氨酸再吸收，并释放神经营养因子；另一方面分化为多种细胞类型，改善脊髓环境，并在脊髓形成功能突触。血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子1(GLP-1)已经显示在ALS和运动神经元的体外和体内模型中提供神经保护，但GLP-1的皮下递送在ALS中没有治疗益处[2]。而HSSC还可以表达血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子-1(GLP-1)，实现了GLP-1的有效递送[11]。

在实际动物实验中，移植到SOD1 G93A ALS大鼠脊髓中的人脊髓干细胞(HSSC)将疾病发病延迟7 d[2,11]，内源性运动神经元得到了保护，并将总生存期提高11 d。HSSC植入多数是分化成表达神经递质谷氨酸和γ氨基丁酸(GABA)的神经元[11]，但非常少具有α运动神经元的特征，较少的细胞分化成星形胶质细胞。其在腹侧角与单侧或双边细胞注射已证明是安全和耐受的，诱导缺血性脊髓损伤的大鼠的部分运动恢复[5,12]。但是HSSC移植存在免疫排斥，在移植后其免疫抑制的治疗显得极为重要[11]，虽然HSSC具有较低的致瘤潜力，但是严谨准确的免疫抑制模式对于细胞移植后在ALS患者中成功的发挥治疗作用是非常重要的[2]。

2.3 间充质干细胞(MSCs) 间充质干细胞MSCs可以产生神经营养因子，释放可溶性分子和表达能够改善炎症环境的免疫相关受体[13]，减少急性炎症，刺激血管生成和突触形成[14]。在ALS的模型中因为由小胶质细胞释放的介质刺激星形胶质细胞下调神经营养因子的表达并释放额外的炎症介质，这进而进一步激活小胶质细胞形成一个炎症循环，所以选择性靶向受损组织的反应性胶质细胞增生和小胶质细胞活化的显著减少可促进功能恢复[14]。MSCs通过刺激驻留CNS干细胞，诱导T细胞免疫应答和减少脱髓鞘，借助正常的星形胶质细胞和小胶质细胞的抗炎和免疫抑制作用诱导神经保护性微环境，释放可溶性分子例如细胞因子和趋化因子，并表达免疫相关受体，诱导原位免疫调节[4,15～17]。MSC还通过来自前炎症环境的信号活化MSC来调节相邻细胞活性。而前炎症环境的信号干扰素-γ又在MSC中上调几十个免疫调节相关基因，这些因素又在各种免疫应答中起重要作用，例如白细胞募集、细胞因子产生、T细胞增殖和激活，形成一个类似于级联反应[18]。

在实际案例中，例如在G93A-SOD1小鼠的脑室内注射表达胰高血糖素样肽1(GLP-1)(具有抗氧化特性的肽)的MSC，对疾病进程给予显著影响，包括15 d延迟发作，存活改善13 d，降低神经炎症，抑制星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化。在G93A-SOD1大鼠中肌肉注射表达神经胶质来源的神经营养因子(GDNF)的MSC可改善运动神经元功能和延长存活28 d。Boido等人在SOD1小鼠中将人MSCs施用于盆腔棘层，显示出减少的星形胶质细胞增生，延迟的运动神经元死亡和抗炎症IL-13水平的增加[18]。

在另一个方面，hMSC本身具有增加运动神经元数量和改善神经元功能的作用。然而，只有当与GDNF组合时，这种效果达到显著水平。神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)是前突触后分化的突触体营养调节剂，可加强神经和肌肉之间的功能和结构连接，并有助于神经肌肉突触的维持和可塑性，但这种因子从血液渗透到身体组织中很差[19]。由于MSCs的体外扩增不涉及ALS患者中细胞的任何功能性修饰[14]，其扩增潜能与疾病的持续时间或扩展潜力和严重性之间没有相关性，容易收获并且可以在体外扩增到临床相关数目，同时保持其正常核型和分化能力。因此，成为了运输释放GDNF的理性载体。Masatoshi Suzuki等人发现用hMSC-GDNF进行肌内移植改善了脊髓内与其接受移植的肢体肌肉连接的运动神经元损失，显著延迟疾病进展，使总体寿命增加长达28 d。

MSCs可被用作ALS患者的细胞治疗，而且在实际临床上在ALS患者脊髓内注射MSCs是安全的，在短期和长期都没有检测到细胞的毒性或异常生长的迹象[20]。另外，MSCs具有从成人骨髓中容易且安全地获得，可以通过体外培养被富集并大大扩增，不具有免疫原性，不刺激同种异体反应性和逃避细胞毒性T细胞及自然杀伤(NK)细胞裂解的优点而可以安全地施用，不需要免疫抑制治疗以预防排斥反应，在体外多个传代期间不易于遗传异常和恶性转化，因此还具有诱导治疗相关的恶性肿瘤的低风险等优点。但是一个可能的缺点是MSCs的静脉内施用可使大多数注射到血液中的细胞将归巢到肺、淋巴结和其他组织，大大减少了可用于迁移到CNS的细胞数量。但是鞘内递送细胞可将其可能的免疫调节和营养作用直接集中在CNS上而不产生全身不良反应[15～17]，这也说明了细胞移植方式对于细胞作用发挥的重要性所在。

2.4 多能性神经干细胞(NSCs) 多能性NSCs实际上在退化神经元上发挥多效性作用，具有挽救功能障碍性神经元并保存宿主衍生的神经信号通路，提供分子或神经保护支持，交叉校正免疫调节，营养因子分泌和酶活性缺失的能力[13]。此外，还可以在突变体SOD1G93A中可减少神经元内缠结的形成及巨噬细胞和小胶质细胞的浸润，通过激活香草素受体TRPV1诱导星形胶质细胞数量的减少[1]，抑制内源性突变体星形胶质细胞的增生[13,21]。另外，在运输转移上，细胞粘附分子VLA4在NSCs上的存在给予它们穿过BBB的能力，使得这些细胞的功能得到更为全面的发挥[1]。

在实际试验中在通过细胞粘附分子VLA4和趋化因子受体进入CNS后，全身性注射的NSCs可以在血管内CNS区域中累积，通过原位释放神经营养因子促进神经保护。Nizzardo等人证实了与鞘内注射相比，通过全身注射施用细胞时可以得到更为强化的治疗效果[1]，因此ALS的细胞替代疗法很有研究空间。

目前使用的NSCs是通过引入致癌基因产生连续分裂的永生化细胞系，其整合到宿主组织中可以分化成神经元和神经胶质细胞。Hefferan等人发现移植的hNSC保护相邻的运动神经元并有助于实现短暂的功能改善，他们推测这种瞬时功能改善可能是因为移植的NSCs引发神经发生并触发脊髓中的内在修复机制[3,22]。另外，Nizzardo M等人使用ALDHhySS CloVLA4+NSCs进行移植，这些细胞可以衍生自自体或供体成纤维细胞，重编程为iPSC，并在体外生长，还可以从CSF或血液迁移到脊髓实质，这种允许非侵入性移植对于向患者的临床应用很重要。此外，这些细胞还具有在宿主CNS中稳定存活，并且不引发例如肿瘤或异常细胞生长等副作用的优点，在具体的动物模型中其改善了神经肌肉功能和延长生存[1]。

除此之外，NSCs研究更具亮点的是，Teng等人发现了NSCs通过直接细胞间接触和细胞间隙连接导管的形成拯救宿主神经元。而在细胞治疗ALS中，细胞微环境的准备对于细胞的生存和分化具有重要作用，所以多能NSCs可用于递送天然产生的分子，位点特异性地调节局部稳态需要的浓度，这种方式是难以通过非细胞载体或非神经细胞实现的。NSCs还可以提供支持再生的底物，因此这是一种很好的治疗性工具细胞[22]。但是，NSCs的治疗用途中的主要挑战之一是潜在的移植排斥。在ALS中，星形胶质细胞中的干扰素信号由运动神经元中的病理变化触发，可导致脊髓中IFN-γ水平较高，同时血脊髓屏障在疾病的早期受损并且随着疾病进展而恶化，这种屏障破坏可能潜在地将移植的NSCs暴露于宿主免疫系统并导致细胞死亡。因此，NSCs的应用还要考虑到免疫排斥的发展[21]。

3 基于各种机制的间充质细胞和祖细胞治疗

3.1 骨髓间充质细胞(BMMCs) BMMC是由造血细胞如单核细胞、淋巴细胞和粒细胞以及小百分比的间充质干细胞和造血干细胞构成的异质群体。在含有胎牛血清的培养基中可大量扩增并无严重副作用，将这些细胞悬浮液移植到人类ALS脊髓中脊髓是安全的和良好耐受。此外它们不具有免疫原性，它们释放生长因子并具有免疫抑制特征而具有很大的发展空间[16]。Fernanda Gubert等人使用不同的神经系统疾病模型，发现BMMC移植通过释放生长因子和细胞因子，导致神经元保护，轴突再生，减少小胶质细胞活化，并促进功能恢复[20,23]。有趣的是，他们将BMMC注射到SOD1G93A小鼠的腰脊髓中发现了BMMC治疗存在性别的差异，因为腰部注射的神经祖细胞生存改善主要在男性中。然而，鞘内移植间充质干细胞减少疾病持续时间主要在女性，推测可能是雌激素的保护作用等，但是这也提示了性激素在不同位点会对干细胞治疗产生不同的影响，为了更加的实现精准的位点治疗，这个值得进一步的研究。虽然BMMC治疗在动物模型中取得积极成果，但是发现其主要功效在症状前期，但是在发病后却没有任何疗效，说明这种疗法还有待改进，需要与药物治疗结合[20,23]。

3.2 人羊膜上皮细胞 (hAEC )和人羊膜间充质细胞(hAMSC) 羊膜细胞通过合成和释放生物活性物质，具有低免疫原性，抗炎、抗纤维化和抗微生物性质。尽管没有给予免疫抑制治疗，体外研究已经证明从羊膜和绒毛膜分离的细胞不引发免疫同种异体或异种反应，并且主动抑制T淋巴细胞的增殖和抑制单核细胞的分化而发挥免疫调节能力[24]。

这种免疫调节特征强烈地意味着hAEC在同种异体移植中具有潜在的应用，在具有严重联合免疫缺陷的小鼠中，研究者证实了hAEC可以分化为具有合成和释放乙酰胆碱、儿茶酚胺和多巴胺能力的神经细胞，并没显示出肿瘤形成的发展。而hAMSC富含干细胞特性和分化为3种生发细胞系的能力，具有低免疫原性、非致瘤性和非伦理障碍等优点使hAMSC成为干细胞的新替代来源[25]。在ALS的细胞治疗方案中，由于hAEC和hAMSC的免疫调节和不会引发异体的的免疫反应使得这种细胞的移植具有开阔的移植对象，可以使得这种细胞的移植得到更加大范围的使用，并且免去了细胞移植中所要的免疫抑制所带来的风险[26～28]。此外，在ALS的病理过程中也发现了免疫细胞浸润和免疫失调的过程，基于hAEC的免疫调节功能，hAEC的移植除了神经营养因子的释放，还可以有效地从免疫调节的角度改善ALS[20,24]。同时，在对hAMSC的研究中本课题组首次报道了经静脉移植hAMSCs能延缓转基因ALS模型小鼠的疾病进展，改善运动功能，同时减轻脊髓神经炎症反应，减少运动神经元的丢失[29～33]，为hAMSC未来的临床应用提供了实验基础。

3.3 GDNF修饰的人神经祖细胞(hNPC) 神经前体细胞(NPC)包括多潜能神经干细胞和谱系限制性前体。多潜能神经干细胞具有分裂、自我更新的能力，并且具有在中枢神经系统(CNS)中产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。谱系限制性神经前体具有更有限的分化潜能，其中神经元限制前体(NRP)主要分化成神经元；神经元限制前体(NRP)主要分化成神经胶质细胞[16]。除了外源递送NPC外，内源NPC可以被调动用于修复，避免了对组织移植时所必需的免疫抑制，但是已证明内源性NPC数量不足以逆转ALS中的疾病状况[11]。

另外，使用GDNF修饰的慢病毒感染hNPC获得基因修饰的祖细胞移植到SOD1-G93A模型中对运动神经元性疾病的过程产生了一些有益效果。这种组合治疗策略体现出综合方法的重要趋势，并且可能是成功治疗ALS患者的最有效策略[34]。此外也说明除了简单的利用细胞进行替代和修复外，结合细胞分泌一些关键神经保护因子的附加措施可以使得治疗效果更佳明显。

4 结 语

ALS是一种复杂的多因素疾病，虽然在许多的动物模型中细胞治疗已经对疾病的治疗有了很大的改善而显示积极的发展前景，但是由于ALS的动物研究不能完全代表人类疾病情况，虽然在干细胞移植上已经进入了临床手术阶段，但是由于数量有限难以做出更大的统计学依据，而且在动物模型和体外细胞试验中很多细胞理论上的有效性在实际临床上并没有得到体现，说明其中牵涉到更为广阔的机制网络和机体特异性。因此，通过更为广泛和深入的致病机制研究和对治疗方案的多方面、多概念的综合性尝试对于研发更有效的治疗药物和方案尤为重要。

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2017-04-12；

2017-05-30

国家自然科学基金(No.81671193)；广东省自然科学基金(No.2014A030310373)；广州市珠江科技新星专项(No.201710010047)；中国科学院再生生物学重点实验室开放课题资助项目(No.KLRB201503)

(1.南方医科大学第二临床医学院，广东 广州 510282；2.国家临床重点建设专科/教育部工程技术研究中心/广东省脑功能修复与再生重点实验室/南方医科大学珠江医院神经外科，广东 广州 510282)

孙海涛，E-mail:msunhaitao1988@126.com

1003-2754(2017)08-0752-04

R746.4