经颅超声评价中缝核与帕金森病抑郁相关性的研究进展

刘雪娇， 张 丽， 张永方， 王亦心综述， 白 晶审校

经颅超声评价中缝核与帕金森病抑郁相关性的研究进展

刘雪娇， 张 丽， 张永方， 王亦心综述， 白 晶审校

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中、老年人较常见的以中脑黑质多巴胺能神经元退行性变和路易小体形成为主要病理特征的神经退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，目前，尤其是在发病早期，尚缺乏有效的实验室诊断金标准。主要临床表现有运动症状和非运动症状，运动症状主要有运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍；非运动症状主要包括抑郁、焦虑、认知障碍、精神症状、睡眠障碍及感觉异常等。其中抑郁是PD患者最常见的非运动症状之一，其发病率国内外均报道不一，约为5%～85%，平均高达约40%[1]，尤其是部分患者抑郁症状可发生在运动症状之前，是降低患者生活质量更为主要的原因，但是在临床工作中,帕金森病患者的抑郁却很少被诊断，因此早期诊断帕金森病抑郁症状对帕金森的早期诊治意义重大。但PD患者伴发抑郁(Parkinson related depression,PDD)的机制尚未完全清楚，大部分学者认为是反应性因素和内源性因素共同作用的结果。近年来关于中缝核(raphe nuclei，RN)与PD伴发抑郁的研究备受关注，一些学者认为中缝核回声减弱与PDD有一定的相关性[2]，本文综述了在此方面帕金森病并发抑郁的可能机制。

1 抑郁的发病机制及危险因素

PD患者伴发抑郁的机制尚未完全清楚，目前认为是反应性因素和内源性因素共同作用的结果，前者指对患PD这样的慢性致残性疾病而产生的继发的社会心理反应，内源性因素是指解剖结构的变性、神经元的丢失、神经递质及通路的改变及基因多态性的差异。PD伴发抑郁的高发病率无法完全用反应性因素来解释，一方面，有研究表明与其他慢性疾病患者(糖尿病、骨关节炎等)比较，PD患者更易发生抑郁[3];另一方面，临床所见PD伴发抑郁部分继发于运动障碍或者药物治疗，也有部分患者抑郁症状先于运动症状[4]，这两方面均说明PD伴发抑郁应有的生物学基础。大量对PD伴发抑郁的神经化学基础的研究表明，PD伴发抑郁的生物学机制主要可能与多巴胺、五羟色胺(5-HT)等递质系统的改变有关，并且两者存在相互联系,已有大量研究证实，脑内5-HT释放的减少可能导致临床抑郁症状；5-HT对多巴胺的生物反馈机制可能是PD伴发抑郁的机制之一，研究显示，PD时多巴胺的减少使得5-HT反馈性释放减少[5]。

PD患者的尸检发现PD伴发抑郁患者大脑RN中5-HT神经元的减少数量远大于PD非抑郁患者(non-depressed PD patients,ndPD)[6]，经颅超声检查显示PD抑郁患者中缝核区的低回声证明5-HT的神经元的缺失[7]。

关于PDD的危险因素的研究很多，但结论并不一致，有些甚至截然相反，国内有研究认为PD起病的年龄越早、病情分级越高、病程越长、有抑郁病史、僵直型及女性患者更易出现抑郁症状。还有其它一些危险因素：既往抑郁病史及抑郁家族史、病情进展快、对疾病的感知程度、伴有痴呆或认知功能障碍的患者等都是可能的危险因素[8]。Cummings的研究[9]显示，PDD的发生于患者的年龄及PD的发病年龄均无关，但是也有部分报导称发病年龄轻(<55岁)的PD患者似乎抑郁发病率较高；与PD疾病的严重程度以往认为无相关性，但Jung Who Cho等人认为[10]PDD患者往往H-Y分级(疾病严重程度分级量表)比PD非抑郁患者更高。

2 中缝核与5-HT

中缝核群是位于延髓、脑桥和中脑的正中缝及其附近网状结构的一系列小核团组成的核群的总称，包括中缝背核、中缝大核、中缝苍白核、中缝隐核、中央上核、嘴侧线形核等。5-HT又名血清素，广泛存在于动植物组织中，在哺乳动物中的大脑皮质层及神经突触内含量很高，在中缝核群中普遍存在，其中中脑中缝背核(dorsal raphe，DR)5-HT含量最多，约占全身总量的1/3。因此研究者们利用TCS观察中脑DR与PDD的相关性。DR位于中脑导水管的腹侧，脑桥上端至中脑上下丘之间的中缝背侧区，整个核团的轮廓略呈喷泉状，大体分为3部分：腹侧部、外侧部、背侧部，是中枢神经系统中5-HT能神经元胞体最多的核团，中缝背核在体内主要参与消化系统的调节，是中枢神经系统内源性镇痛系统的主要组成部分之一，另外对睡眠也起到调节作用[11]。

3 TCS下DR回声的变化与PD伴发抑郁的相关性

经颅超声(transcranial ultrasound,TCS)应用于临床已有20多年历史了。TCS是一种无创、便携、廉价的诊断技术，TCS已被推荐用于测定第三脑室宽度、PD的早期诊断与鉴别诊断、深部脑刺激(DBS)术后电极位置的管理[12]，随着研究的不断深入及操作流程的日益规范，成为早期PD病重要的辅助诊断或鉴别诊断的工具。

自从Becker等[13]第一次应用TCS对PD患者进行检查，报道了中脑黑质纹状体(substantia nigra,SN)回声增强这一特异性现象，从此开始了TCS在PD诊断中作用的系列研究。TCS对于PD的检查应用经颅多普勒超声探头，频率选定在2～4 MHz，分别通过两侧颞窗，平行于眶听线进行轴向扫描，穿透深度14～16 cm，伴对侧骨成像及动态范围45～55 dB,轴向分辨率接近0.5～1.0 mm,侧向分辨率接近3.0 mm，可见中脑呈“蝴蝶样”，PD患者则会出现SN的变化，中脑中缝核的形态也一目了然[14]。

至1994年Becker等报告[15]单向抑郁患者的脑干中缝核有回声信号的改变以来，关于中缝核的研究越来越受到重视，关于利用TCS检查研究PDD与中脑中缝核的相关性，国内临床上尚无相关报导，相关外文文献也较少，由于中缝核在抑郁发病机制中扮演着重要的角色，研究者利用TCS都观察抑郁患者的中缝核结构，一些学者发现抑郁和双向情感障碍患者中缝核的回声要比健康对照组回声低[16]。一些研究者报导PDD患者中缝核回声要比PD非抑郁患者及健康对照组回声低[17]。

Becker等人[18]和Cho[19]等人利用简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)以及帕金森氏病诊断标准将受试者分为3组：PD伴发抑郁组;PD非抑郁组;健康对照组，利用TCS分别透过颞窗各组受试者的DR，并以红核为标准将中缝核回声分为Ⅲ度(Ⅰ度：DR不可见;Ⅱ度DR回声变弱但连续或DR不连续;Ⅲ度正常DR回声)。他们发现PDD组不正常的DRⅠ度和Ⅱ度)回声比例明显比PD非抑郁组和健康对照组高，并且PDD不正常的DR回声是减弱的。

以Zhang[20]为代表的研究者们利用MMSE以及PD的诊断标准将受试者分为4组，PD伴发抑郁组，PD非抑郁组，单存抑郁组，健康对照组，并以红核为标准将DR回声分为Ⅳ度(Ⅰ度：DR不可见;Ⅱ度DR回声中断不连续;Ⅲ度DR回声减弱但连续；Ⅳ度正常DR回声)。他们的研究结果发现单存抑郁患者、PDD患者DR回声明显比PD非抑郁患者及健康对照组回声低。

但以Bouwmans为首的研究者们于2016年在Peer J上发表的文章[21]的研究结果表示并未发现中缝核的回声变化与PDD的相关性。

4 总 结

PD合并抑郁症状较为常见，对患者生活质量造成很大影响，早起发现抑郁症状并采取相应措施将很大程度上改善患者的生活质量和预后。另外PD目前为止仍无临床诊断金标准，利用TCS观察并评价DR的改变间接评估PDD无疑是一种简单、易行非常具有潜力的临床使用工具，可以为PD的诊治提供帮助，若患者的临床症状符合帕金森的诊断标准，黑质回声增强，DR回声减弱，那么就可能倾向于PD的诊断[22 ]。但是中缝核与PDD的相关性还需进一步研究，之前的一些研究结论不一致与很多因素相关，样本量大小不同、抑郁的诊断标准、PD氏病的诊断标准、TCS操作者的技术等。

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2017-06-05；

2017-07-29

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

白 晶，E-mail：whiterose0431@163.com

1003-2754(2017)08-0762-02

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