笑气滥用致周围神经病1例报告及文献回顾

杨坚炜， 叶 静， 李 妍， 林一聪， 王玉平

笑气滥用致周围神经病1例报告及文献回顾

杨坚炜， 叶 静， 李 妍， 林一聪， 王玉平

一氧化二氮(N2O)亦称笑气，是毒性较小的吸入性镇痛麻醉药，近年来广泛应用于临床，尤其在口腔科领域。然而，长期接触笑气可导致脊髓神经病、脊髓亚急性联合变性、周围神经病等神经系统损害;妄想、谵妄等精神症状;以及纵膈气肿、冻疮等[1]。这里我们报道1例笑气滥用导致周围神经病的临床病例并复习相关文献，以加强临床医生对该病的认识。

1 病例资料

患者,男性，22岁，留美研究生，因“四肢力弱麻木2 w余，加重4 d”就诊。患者于2 w前出现双下肢无力，表现为下楼困难，能蹲起但不能跑跳，行走平路无影响，双手精细动作笨拙，敲键盘时容易出错，伴四肢麻木感，穿脱鞋或袜子不自知，伴有尿急。4 d前双手力弱加重，不能拧开瓶盖，自行服用“复合维生素片”，无好转。病程中无言语不清、吞咽困难、视物成双;无发热、呼吸困难等。否认前驱感染史、疫苗接种史等。病前4 m因舍友吸食笑气，患者受其影响开始间断吸食笑气，小罐装笑气(8 g/罐)每次5～10罐，2～3次/w。且曾有两次过量吸食笑气(超过100罐)，出现头晕等不适。由于宿舍通风条件差，患者接触“二手笑气”4～5 h/d。既往史无特殊。查体：神清语利，高级皮质功能正常。颅神经查体正常。四肢肌力近端5级，远端4级，肌张力正常，双侧上肢腱反射和膝腱反射减弱，双侧跟腱反射未引出，双侧巴氏征阴性。四肢“手套/袜套样”针刺觉过敏，双足远关节位置觉减退，音叉振动觉正常。指鼻试验、跟膝胫试验尚稳准，闭目难立征阳性。行走步基宽，足尖足跟行走不能。内科查体未见异常。辅助检查：血常规：红细胞计数正常，红细胞压积42%(38%～51%)，红细胞平均体积94.8 fl(82～95 fl)。血清维生素B12>1500 pg/ml(180.0～914.0 pg/ml)，叶酸9.46 ng/ml(3.1～19.9 ng/ml)，同型半胱氨酸52.7 μmol/L(0.0～20.0 μmol/L)。尿液甲基丙二酸0.0 μmol/L(0～4 μmol/L)。空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验正常。血、尿毒物筛查未见异常。生化、凝血、肝炎抗体、梅毒及艾滋病抗体、肿瘤标记物、自身免疫病抗体、血沉、甲状腺功能及抗体等均未见明显异常。腰穿压力210 mmH2O，脑脊液常规、生化正常，抗神经节苷酯抗体阴性。四肢肌电图示：双侧正中神经、双侧腓总神经及右侧胫神经的复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)波幅明显降低，双侧正中神经和尺神经的运动传导速度减慢，双侧胫神经和腓浅神经的感觉神经动作电位(sensory nerve action potential,SNAP)未引出肯定波形，左侧正中神经SNAP波幅明显降低、传导速度减慢，综合提示四肢周围神经损害，感觉、运动均受累，轴索损害为主。心电图、心脏彩超、X线胸片、头部MRI、颈椎MRI、腰椎MRI、腹部超声等检查未见明确病变。综合分析患者为青年男性，急性起病，突出表现为四肢无力、深浅感觉异常、腱反射减低或消失等周围神经损害，轻度排尿障碍，逐渐加重。起病前有明确大量接触笑气病史，肌电图支持广泛周围神经轴索为主损害，辅助检查除外中毒、免疫介导、代谢、肿瘤等可能病因。故临床诊断为笑气滥用导致周围神经病。治疗上予以甲钴胺(1000 μg/次，一次/d)静脉输液4 w，随后改为甲钴胺(500 μg/次，一次/d)肌肉注射4 w，8 w后随访，患者无力、感觉异常及排尿障碍好转，但仍遗留有双足背屈轻度力弱。

2 讨 论

目前，由于笑气吸入可产生欣快感，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。有调查研究显示，笑气接触在青年人群中的滥用率约为2%～15.8%[2,3]。大多数人笑气吸入的剂量<40 g/d，而在既往笑气滥用的病例报道中，患者每日笑气吸入量从80～160 g～>800 g不等。这提示在健康人群中，少量接触笑气不会出现临床症状；如果接触笑气>80 g/d，出现持久性神经系统损害的风险将显著增加，而且临床严重程度与笑气接触的剂量之间可能具有相关性[4]。此外，导致临床症状出现的笑气接触量也可能与基础血清维生素B12水平有关。研究显示，血清维生素B12水平正常的患者多数需经过长期、反复接触笑气(通常为笑气滥用)后才出现神经系统损害；而处于轻度或亚临床维生素B12缺乏的患者即使少量接触笑气也会出现临床症状[5]。本例患者笑气日吸入量为40～80 g，偶尔可达800 g，考虑存在笑气滥用。

一项纳入91例笑气滥用的荟萃分析显示，其中有79%的患者出现神经系统损害，常见临床表现为麻木(35%)、感觉异常(34%)和无力(30%)，其他还包括步态异常、行走困难、跌倒以及较为少见的二便障碍和Lhermitte征等，常见的临床诊断包括脊髓神经病、亚急性联合变性、周围神经病、多发性神经病或脊髓病变[1]。本例患者的临床表现、体格检查及辅助检查支持周围神经病变，故诊断考虑为笑气滥用导致的周围神经病，但同时需要注意鉴别其他周围神经病变的常见原因。本例患者无前驱感染史，脑脊液检查无蛋白-细胞分离，不支持格林-巴利综合征；既往无糖尿病史，空腹血糖、糖耐量检查及糖化血红蛋白均正常，不支持糖尿病周围神经病；此外，相关辅助检查除外了肿瘤、感染、系统性免疫病等可能病因。

笑气可使维生素B12(钴胺素)的钴离子发生不可逆氧化反应，使钴胺素失去活性。维生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成所必需的辅酶，在机体内以甲基钴胺素和腺苷钴胺素两种形式发挥生理活性。其中，甲基钴胺素是甲硫氨酸合成酶的辅酶，其缺乏将导致甲硫氨酸及其下游S腺苷甲硫氨酸(甲基供体)的合成减少，其结果导致髓鞘合成障碍和同型半胱氨酸水平升高；腺苷钴胺素是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，其缺乏可导致甲基丙二酰辅酶A生成琥珀酰辅酶A途径障碍，引起甲基丙二酸水平升高[1,6]。本例患者血清维生素B12水平升高，可能与患者在就诊前曾接受“复合维生素”的治疗有关。尽管如此，约26%的笑气滥用导致神经症状的患者血清维生素B12水平正常甚至升高[1]，此时在临床诊断过程中常常会忽略笑气中毒的可能，除非注意询问其是否有笑气接触史。在维生素B12正常时，甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高可间接反映维生素B12代谢异常[5]。本例患者存在同型半胱氨酸升高，提示维生素B12代谢异常。维生素B12还参与血红蛋白的合成，其缺乏常引起恶性贫血。本例患者并未出现贫血，且红细胞平均体积正常，分析其原因可能因为患者叶酸摄入足量，叶酸通过甲硫氨酸合成酶通路以外的旁路途径参与核蛋白的合成[7]。

本例患者临床表现以远端为重，符合长度依赖性周围神经病的特点，肌电图提示为轴索损害为主，与文献报道一致。台湾的一项病例对照研究显示，与健康对照相比，笑气滥用导致的周围神经病患者其电生理检查多表现为运动和感觉神经动作单位波幅降低、传导速度减慢，而且运动或感觉神经动作电位波幅<20%正常值下限的患者，其血清同型半胱氨酸水平更高[8]。

本病治疗的关键在于停止接触笑气和补充维生素B12，先静脉注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，4 w后改为口服。甲硫氨酸可作为辅助用药[6]。患者的预后取决于损害的程度，在既往的报道中，大多数患者经维生素B12治疗后症状好转或不再恶化[1]。本例患者经维生素B12治疗后四肢无力、麻木症状较前有部分缓解。

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[3]Wu LT,Pilowsky DJ,Schlenger WE.Inhalant abuse and dependence among adolescents in the United States[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2004,43(10):1206-1214.

[4]Cheng HM,Park JH,Hernstadt D.Subacute combined degeneration of the spinal cord following recreational nitrous oxide use[J].BMJ Case Rep,2013.

[5]Waclawik AJ,Luzzio CC,Juhasz-Pocsine K,et al.Myeloneuropathy from nitrous oxide abuse: unusually high methylmalonic acid and homocysteine levels[J].WMJ,2003,102(4):43-45.

[6]王 丽,范其江,董明睿,等.滥用笑气中毒致神经系统损害一例[J].中国现代神经疾病杂志,2016,16(8):533-537.

[7]Alt RS,Morrissey RP,Gang MA,et al.Severe myeloneuropathy from acute high-dose nitrous oxide (N2O) abuse[J].J Emerg Med,2011,41(4):378-380.

[8]Li HT,Chu CC,Chang KH,et al.Clinical and electrodiagnostic characteristics of nitrous oxide-induced neuropathy in Taiwan[J].Clin Neurophysiol,2016,127(10):3288-3293.

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