苯二氮䓬类药物在特殊人群中的使用

牛雅娟，刘铁桥，赵敏

（1.北京回龙观医院，北京100096；2.中南大学湘雅二医院，长沙410011；3. 上海市精神卫生中心，上海200030）

苯二氮䓬类药物在特殊人群中的使用

牛雅娟1⋆，刘铁桥2，赵敏3

（1.北京回龙观医院，北京100096；2.中南大学湘雅二医院，长沙410011；3. 上海市精神卫生中心，上海200030）

老年人、青少年、妊娠或哺乳期妇女、物质滥用或依赖及特殊躯体疾病患者，因其生理功能较一般人群有明显不同，在使用苯二氮䓬类药物（BZDs）时更应谨慎。本文重点介绍上述特殊人群在使用BZDs时的注意事项和用药原则。

苯二氮䓬类药物；特殊人群；使用

此处特殊人群是指老年人、青少年、妊娠或哺乳期妇女、物质滥用或依赖及特殊躯体疾病患者。这类人群的生理功能较一般人群有明显不同，在使用BZDs时更应谨慎。

1 老年人

BZDs是治疗老年人群失眠和焦虑的常用药物。尽管BZDs具有良好的疗效和安全性，但由于与年龄相关的药代动力学改变及潜在的药物相互作用，老年人使用BZDs的合理性和安全性越来越受到关注。老年人由于肝脏代谢和肾脏排泄能力下降，服药后易发生蓄积中毒。BZDs与血浆蛋白的结合率高，而老年人血浆清蛋白含量降低，血液中具有药理活性的游离药效增加，即使血浆药物浓度在正常范围，也可能出现药物过量现象。与年轻人相比，老年人服药后更易发生谵妄、步态不稳（易于跌倒）、产生依赖和认知损害等。

老年失眠患者首选非药物治疗，当非药物治疗无效或效果不佳时才考虑药物治疗。推荐使用非苯二氮䓬类药物或褪黑素受体激动剂，必须使用BZDs时应谨慎，通常需减半，且从最小有效剂量开始，尽可能短期应用，不主张长期、大剂量给药。如治疗老年患者失眠时可选用奥沙西泮从7.5mg开始，咪达唑仑从7.5mg始睡前服用，以后按需调整剂量。治疗老年患者的焦虑症状时可选阿普唑仑0.2mg 每日3次，逐渐递增至最大耐受量。老年人应尽量避免使用长半衰期药物，因为更容易产生蓄积作用和精神运动性损害，增加中毒、跌倒的风险，尤其在高剂量和长时间使用时风险更大。还要注意用药个体化，因有些人的生理年龄与实际年龄并不相符。

老年人使用BZDs原则：①有明确的用药指征；②评估治疗的利弊；③合理选择药物的种类；④选择合适的剂量；⑤避免长期使用；⑥在使用BZDs期间，应停止其它中枢抑制作用的药物，以免对中枢神经系统过度抑制；⑦需经常根据病情变化修订治疗方案；⑧必要时监测血药浓度。

2 物质依赖或滥用者

BZDs滥用在精神活性物质依赖或滥用者中常见。BZDs很多情况下被用于缓解其他药物、甚至毒品的戒断反应。如BZDs长期以来用于酒依赖或其它镇静催眠药物依赖急性脱瘾期的替代治疗，且具有肯定的疗效；在大麻戒断期间，BZDs用于焦虑和激越的辅助治疗；在阿片类药物急性戒断期或戒断接近后期，BZDs可以用以减轻患者的焦虑和痛苦。酒精、海洛因、可卡因等物质依赖或滥用者更容易发生BZDs依赖，其主要原因在于药物相互间的协同作用，一方面，BZDs可改善物质依赖者的睡眠，减轻其激越、焦虑等情绪反应；另一方面也可起到替代作用，以减少物质的用量，增强快感。

在治疗期间需注意：①上述治疗均限于短期使用。②BZDs和酒均是中枢神经系统抑制剂，如果同时使用会增加中枢神经系统和呼吸抑制的风险，故酒依赖患者在使用BZDs脱瘾治疗期间应限制饮酒。③对于酒依赖患者来说，如果长期使用BZDs会导致饮酒量增加、复饮率增高，并引起其对酒的渴求升高，所以已经完成酒精急性脱瘾的患者不应该再使用BZDs。④长期慢性饮酒的个体对于BZDs的代谢加快，因此会缩短药物的作用时间，使其服药更加频繁，更容易产生依赖。

有的物质滥用者会通过使用BZDs来改善自己的情绪及社交技巧，这是不推荐的，心理治疗才是首选的治疗方法。以下几方面是关于物质滥用者共用BZDs有害的证据：海洛因或其他阿片类物质依赖者在替代治疗期间使用BZDs，明显增加行为和社交障碍的风险，还可能会出现药物过量致命的问题，临床结局会更差；共患阿片类药物滥用与BZDs滥用者会增加阿片类药物中毒以及行为缺陷的风险；阿片类药物依赖者在维持治疗期间服用BZDs可能增加美沙酮和丁丙诺啡的阿片类药理效应，增强镇静作用，缩短起效时间，导致依赖。因此当此类患者出现失眠、焦虑等症状时，应用BZDs最佳时间保持在2～4周。

临床研究也发现吸烟可增加药物清除和降低血浆艾司唑仑的浓度，临床使用中可适当调整剂量。

3 妊娠和哺乳期妇女

3.1 妊娠期

美国食品药品管理局（FDA）为妊娠安全性制定了药物分类系统，共分为5类：A类是对照研究显示无危险性；B类是人类无危险性证据；C类是危险性不能排除；D类是有危险性的阳性证据；X类是妊娠期禁用。在BZDs中，氟西泮、艾司唑仑、三唑仑、替马西泮等为妊娠X类药物，妊娠期禁止使用；而地西泮、氯氮卓、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑及咪达唑仑为妊娠D类药物，妊娠期暴露这类药物可能增加致畸的风险。因此从优生的角度考虑，原则上不主张在孕期使用任何BZDs，尤其在妊娠前三个月。妊娠前三个月是胎儿器官发育的关键时期，此时胎儿最易感药物毒性。

有关妊娠期服用BZDs安全性的研究相对不足。一些个案报道提示，妊娠期服用BZDs有可能引起面裂和骨骼异常。另有研究显示：在妊娠的最后三个月和分娩过程中服用BZDs，新生儿可能出现中枢神经系统的抑制症状和撤药症状，如肌张力减弱、嗜睡、喂乳困难、心率改变、呼吸抑制和发热等。地西泮很容易通过胎盘屏障，使胎儿血液中药物浓度高于母体的血液浓度，妊娠末期胎儿暴露地西泮，胎儿分娩就中断了地西泮的来源，表现新生儿撤药综合征；在分娩前15小时内应用地西泮30mg以上，尤其是肌内或静脉注射，可使新生儿发生致命性的心律失常，以及窒息、肌张力减弱、低体温、吸吮不能、厌食和对刺激的反应减退等。有多项母亲在妊娠期长期服用地西泮出现“软婴综合征”的报道。妊娠末期服用阿普唑仑，胎儿分娩后可出现撤药症状和软婴综合征。

在临床上可能出现以下情况：①当妊娠期内出现严重的焦虑，非药物治疗方式无效，建议给患者及其家属以风险-效益分析，包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影响，帮助患者及其家属权衡利弊得失而做出选择。必须选择BZDs时，首选D类BZDs，但应尽可能单一、低剂量及短程用药，因为多药联用、高剂量及长期使用可增加致畸率；每日剂量至少分成两次服用，以降低单次服药的峰浓度。医生应向患者及家属告知服药的风险，并在病历中记录。②如果正在服用BZDs的女性准备怀孕，建议在受孕前停止用药，但注意停药速度必须非常缓慢。如果患者不能或者不愿意停用，应鼓励服用最低有效剂量。③如果妊娠前三个月已经服用BZDs，到妊娠4～4.5个月时应做高分辨超声波检查，评价胎儿心脏形成、椎管发育和面/腭特征。④长期服用BZDs的女性，当发现怀孕时胎儿已过了器官发生期（8～9周），临床医师仍倾向于妊娠期不服用任何药物。如果情况允许，建议缓慢减、停药物。

妊娠期用药原则：①患者应在医生指导下用药，不要随意用药；②医生在选择药物时应按照妊娠药物分类选择有效安全的药物；③医生应清楚了解妊娠周数，用药最好在妊娠足4个月开始，且用药要有明确的指征；④注意用药剂量和使用时间，根据病情及时减量或停药，避免长期大量用药和多药联用；⑤在服药前做好风险告知，在服药期间加强监测。

3.2 哺乳期

BZDs可从母乳中排泄，由于新生儿对药物的代谢能力有限，造成药物蓄积后可导致喂乳困难、嗜睡和体重减轻，因此建议停药或采取人工哺乳。

4 特殊躯体疾病患者

4.1 呼吸系统疾病患者

有证据显示，慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 患 者 应 用BZDs可能会出现各种不良的后果，包括每分钟通气量下降，低氧血症和高碳酸血症，使中枢呼吸驱动和化学感受器对高碳酸血症反应迟钝，减少呼吸肌力量，通气-灌注不匹配等。基于这些证据，美国胸科协会/欧洲呼吸学会联合指南建议，重度 COPD患者应避免使用BZDs。因为老年人药代动力学的改变会增加BZDs的半衰期，因此在老年 COPD 患者中应用此类药物的不良反应会更多。伴有呼吸系统疾病的失眠患者大多为继发性失眠，应在积极治疗原发病的基础上选用呼吸抑制作用较弱的药物。《中国成人失眠诊断与治疗指南》建议COPD、睡眠呼吸暂停综合征等患者慎用BZDs；对高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期的患者禁用BZDs。

4.2 肝功能损害者

肝脏是BZDs的主要代谢器官，慢性肝脏疾病患者对药物的代谢减慢、半衰期延长，如果不适当调整给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高，甚至导致药物中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白降低，或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型的药物浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。由于患肝病时肝脏对药物的耐受性降低，所以使用药物应该从小剂量开始，并密切观察肝功能的变化。BZDs通过肝脏微粒体氧化或者与葡萄糖苷酶结合而代谢，对于肝脏疾病患者通过结合作用代谢的BZDs（如奥沙西泮和劳拉西泮）比通过氧化作用代谢的BZDs（如地西泮和阿普唑仑）更安全。地西泮对严重肝功能不全者慎用。

5 儿童和青少年

阿普唑仑、艾司唑仑、氟西泮、氟硝西泮、三唑仑在儿童和青少年使用中的安全性和疗效尚未确立；劳拉西泮口服制剂在12岁以下人群的安全性和疗效尚未确立，注射制剂在18岁以下人群的安全性和疗效尚未确立，一般应较低剂量服用，并密切监测；奥沙西泮在6岁以下儿童的安全性和疗效尚未被证实，无明确的针对6～12岁儿童的用药指南，一般应给予较低剂量并密切监测；儿童和青少年癫痫患者可以给予氯硝西泮治疗，10岁或体重在30kg以上患者按 0.01～0.03mg/（Kg·d）给药，分 2～3次服用，最大剂量0.05mg（Kg·d），但对于惊恐障碍的安全性和疗效数据尚未建立；地西泮对于6个月以上患儿，起始剂量为1～2.5mg，分3～4次服用，按需缓慢加量，儿童及青少年长期使用地西泮的疗效尚不明确。

（略）

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.04.003

2017-01-03）

牛雅娟（1968.05-），女，本科，主任医师，北京回龙观医院临床科主任。主要研究方向：物质依赖、情感障碍、性心理障碍。

⋆通讯作者：牛雅娟，邮箱：niuyajuan@126.com.