注射用奥沙利铂致急性血小板减少2例

杨 磊 ，吴丽团，邹治木，聂彩霞，尹思敏（云南省大理市第一人民医院药学部，云南 大理 671000）

注射用奥沙利铂致急性血小板减少2例

杨 磊 ，吴丽团，邹治木，聂彩霞，尹思敏（云南省大理市第一人民医院药学部，云南 大理 671000）

病例1：1例60岁女性患者，因结肠癌术后入院治疗，进行FOLFOX6方案化疗，静脉滴注奥沙利铂注射液1 h时突然出现牙龈出血、鼻腔出血，全身可见散在皮下出血点。立即停用注射用奥沙利铂，急查血常规结果提示急性血小板减少，给予患者激素（醋酸泼尼松片60 mg，qd）、重组人细胞白介素-11（1.5 mg，qd）及输血小板（10 U·d-1）对症治疗。治疗13 d后，患者复查血常规结果提示血小板恢复到正常范围。病例2：1例66岁老年女性患者，因结肠癌术后入院治疗，进行FOLFOX6方案化疗，静脉滴注奥沙利铂注射液结束后突然出现牙龈出血、鼻腔出血，全身大量散在出血点。急查血常规结果提示急性血小板减少，给予患者激素（醋酸泼尼松片60 mg，qd）、重组人细胞白介素-11（1.5 mg，qd）及输血小板（10 U·d-1）对症治疗，治疗10 d后，患者复查血常规结果提示血小板恢复到正常范围。临床药师从2例患者的身体状况、原患疾病、药品不良反应、药物作用机制等方面分析引起急性血小板减少的可能原因，考虑奥沙利铂引起免疫介导性急剧血小板减少的可能性较大。

注射用奥沙利铂；急性血小板减少；临床药师；药品不良反应

1 临床资料

病例1：患者，女性，60岁，因“结肠癌术后4个月余，第4周期化疗后17 d”于2016年7月7日入院治疗，入院后完善三大常规、肝肾功能、电解质及心电图等相关检查，初步诊断为“恶性肿瘤术后化疗；回盲部黏液性腺癌（T4N0M0）”。2016年7月10日本周期化疗前查血常规示：WBC 17.18×109·L-1，NEUT 14.05×109·L-1，PLT 83×109·L-1，HGB 112 g·L-1；肝肾功能、电解质及心电图检查示无明显异常，查体：T 36.2℃，P 70次·min-1，R 19次·min-1，BP 124/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），患者一般情况尚可。2016年7月11日09：00予以患者FOLFOX6方案化疗，医嘱：注射用奥沙利铂150 mg + 5%葡萄糖注射液250mL，静脉滴注2 h，d1；注射用亚叶酸钙200 mg + 0.9%氯化钠注射250 mL，静脉滴注2 h，d1-2；氟尿嘧啶注射液500 mg + 0.9%氯化钠注射液50 mL，iv，d1；氟尿嘧啶注射液2750 mg + 0.9%氯化钠注射液500 mL，微量泵持续静脉滴注46 h。2016年7月11日患者静滴注射用奥沙利铂1 h后突然出现牙龈出血，全身可见散在小出血点，立即停止化疗，急查血常规示：WBC 10.98×109·L-1，NEUT 4.03×109·L-1，PLT 5×109·L-1，HGB 112 g·L-1；凝血四项示：PT 12.3 s，TT 15.4 s，INR 1.24，APTT 31.3 s，FIB 2.91 g·L-1。处理措施：2016年7月11日 – 7月19日予以患者重组人粒细胞刺激因子注射液（200 μg）升白细胞、重组人细胞白介素-11（1.5 mg）和醋酸泼尼松片（60 mg）升血小板对症治疗，7月11日– 7月13日每日输注血小板1个单位。2016年7月13日复查血常规示：WBC 17.20 ×109·L-1，NEUT 16.65×109·L-1，PLT 21×109·L-1，HGB 112 g·L-1；凝血四项示PT 11.9 s，TT 14.6 s，INR 1.21，APTT 30.8 s，FIB 2.94 g·L-1。2016年7月18日复查血常规示：WBC 26.70×109·L-1，NEUT 24.96×109·L-1，PLT 51×109·L-1，HGB 114 g·L-1。2016年7月20日复查血常规示：WBC 24.19×109·L-1，NEUT 20.02×109·L-1，PLT 69×109·L-1，HGB 116 g·L-1，患者未再出现牙龈出血，皮下出血点消失，一般情况尚可，生命体征平稳。2016年7月23日复查血常规示WBC 19.14 × 109·L-1，NEUT 18.17×109·L-1，PLT 98×109·L-1，HGB 110 g·L-1；凝血四项示PT 12.0 s，TT 15.1 s，INR 1.30，APTT 34.7 s，FIB 3.20 g·L-1。减量并停用醋酸泼尼松片，化疗方案调整为卡培他滨片1000 mg·m-2，d1-14。

病例2：患者，女性，66岁，因“结肠癌术后3个月余，第2周期化疗后16 d”于2016年7月18日入院治疗，入院后完善三大常规、肝肾功能、电解质及心电图等相关检查，初步诊断为“恶性肿瘤术后化疗；结肠肝曲恶性肿瘤（T3N1M0）；高血压Ⅱ期”。2016年7月22日本周期化疗前查血常规示：WBC 4.31×109·L-1，NEUT 2.97×109·L-1，PLT 89×109·L-1，HGB 98 g·L-1；查体：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/70 mm Hg，患者一般情况差。2016年7月23日09:00予以FOLFOX6方案化疗，医嘱：注射用奥沙利铂150 mg（南京制药厂有限公司，规格：50 mg，批号 201603121） + 5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd；注射用亚叶酸钙200 mg + 0.9%氯化钠注射250 mL，ivgtt，qd；氟尿嘧啶注射液500 mg + 0.9%氯化钠注射液50 mL，iv，qd；氟尿嘧啶注射液2750 mg + 0.9%氯化钠注射液500 mL，持续静脉滴注46 h。患者于7月23日静滴完注射用奥沙利铂后出现牙龈出血、鼻腔出血，全身大量散在出血点，急查血常规示：WBC 3.85×109·L-1，NEUT 1.92×109·L-1，PLT 11×109·L-1，HGB 109 g·L-1；凝血四项示：PT 11.7 s，TT 14.9 s，INR 1.32，APTT 37.8 s，FIB 3.40 g·L-1。处理措施：立即停止化疗，2016年7月23日– 7月26日予以患者醋酸泼尼松片（60 mg）、重组人粒细胞刺激因子注射液（200 μg）及注射用重组人细胞白介素-11 1.5 mg对症治疗，每日输注1个单位血小板。2016年7月24日血常规示：WBC 6.24×109·L-1，NEUT 3.38×109·L-1，PLT 19×109·L-1，HGB 114 g·L-1；2016年7月25日血常规示：WBC 14.32×109·L-1，NEUT 8.25×109·L-1，PLT 59×109·L-1，HGB 114 g·L-1；2016年7月28日血常规示：WBC 20.24×109·L-1，NEUT 13.38×109·L-1，PLT 78×109·L-1，HGB 114 g·L-1。患者经过对症治疗未再出现牙龈出血、鼻腔出血，皮下出血点消失，一般情况尚可，生命体征平稳。2016年8月1日复查血常规示WBC 19.20×109·L-1，NEUT 13.17×109·L-1，PLT 109×109·L-1，HGB 116 g·L-1；凝血四项示PT 12.6 s，TT 15.4 s，INR 1.34，APTT 36.1 s，FIB 3.62 g·L-1。减量并停用醋酸泼尼松片，化疗方案调整为卡培他滨片1000 mg·m-2，d1-14。

2 讨论

2.1 ADR发生特点与关联性评价

2例患者化疗前检查血常规各指标均在正常范围，行FOLFOX6方案化疗时静滴奥沙利铂注射液后2例患者均出现牙龈出血和皮下出血点。急查血常规均提示血小板的单系持续降低，而白细胞、中性粒细胞、红细胞均未出现明显下降。患者出现急性血小板减少后，积极予以输注血小板及升血小板药物对症治疗，经过对症治疗后患者血小板计数明显回升，牙龈出血、鼻腔出血及皮下出血点消失。

本文报道的2例ADR的发生与药物使用具有密切的时间相关性，急性血小板减少均发生在静滴注射用奥沙利铂后，用药及ADR的发生时间顺序合理。此外，不良反应造成的损伤为急性损伤，持续时间短，且出现不良反应不是原发疾病肿瘤加重、演变的结果，已排除原患疾病等其他混杂因素的影响。查阅国内外相关文献研究，共搜索到相关的文献报道病例30例[1-8]，报道中的患者均是在多次接受奥沙利铂治疗后才出现急剧血小板减少，经激素、输注血小板等对症处理后患者血小板可恢复正常。根据ADR关联性评价标准[9]进行全面评价，评价结果为很可能。

2.2 ADR发生机制

奥沙利铂是一种广泛应用于胃肠道恶性肿瘤的第三代铂衍生物，引起3 ～ 4度血小板减少症较为罕见，临床发生率为2%[10]。骨髓抑制的特点是血小板减少，通常于化疗后1周出现，且血小板计数最低点一般出现在化疗后10 ～ 14 d[3]。70%以上的患者在接受奥沙利铂治疗后会发生血小板减少，多和骨髓抑制有关，且常为自限性[8]。该2例患者静滴奥沙利铂后主要出现了血小板的单系持续降低，而白细胞、中性粒细胞、红细胞并未出现明显下降，第2例患者化疗后予以重组人粒细胞刺激因子注射液等升白细胞药物治疗后白细胞、中性粒细胞值很快回升至正常范围。通常骨髓抑制所引起的血小板减少，多为渐进性，且多伴白细胞及红细胞的相应程度下降，所以这2例患者出现的急性血小板下降，可能非骨髓抑制引起。奥沙利铂是否通过其他机制造成血小板的单系下降，针对这个问题，我们查阅了国内外相关资料，文献报道，结直肠癌患者在多次接受奥沙利铂治疗后才出现急剧血小板减少，经激素、输注血小板等对症处理后患者血小板可恢复正常。奥沙利铂可能通过骨髓抑制、脾封存和免疫介导3种机制引起血小板减少症[11]。临床上接受化疗的肿瘤患者常发生血小板减少，多与骨髓抑制有关。然而，急剧的血小板减少通常不是由骨髓抑制引起，尤其是当白细胞、血红蛋白并未表现出相应程度的减少，药物亦能引起免疫介导性急剧血小板减少，临床发生率3% ～ 4%[8]。

药物导致的血小板减少症在临床上不罕见，许多药品在说明书不良反应项中标明可能发生血小板减少，但实际临床的发生率，随人群的不同、药物的不同而各不相同。美国和欧洲流行病学研究报道，成人药源性免疫性血小板减少症的年发生率仅为0.01‰[12]，对于老年人和住院患者该发生率会更高。目前药物导致的血小板减少症其机制尚不明确，大部分学者倾向于抗原抗体介导的体液免疫机制，但对于免疫机制的研究现仅局限于证明相关抗原抗体的存在[12-13]。有研究发现，药物免疫性血小板减少症的主要免疫机制是以B淋巴细胞介导的体液免疫，根据抗原类型不同分为6种[14]：（1）半抗原型，即药物作为半抗原与细胞膜蛋白结合产生相应的免疫反应；（2）药物相关性抗体型，即可溶性药物诱导机体产生细胞膜蛋白相关性抗体；（3）非班类血小板减少症，即非班类药物与血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa结合，引起构象改变，可被机体中自然存在的抗体所识别，而引发免疫相关性血小板减少；（4）药物特异性抗体型，即药物与自身抗体可以特异性识别，抗体的Fab段可以和血小板表面糖蛋白GPⅢa特异性识别，从而形成药物抗体血小板免疫反应体系；（5）自身抗体型，体内的药物诱导机体产生自身反应性抗血小板抗体，主要为IgG，其次为IgM；（6）免疫复合物型，即药物与血小板因子4（PF4）结合后，被自身抗体所识别，药物-PF4-抗体通过血小板表面的Fc受体与血小板相结合，从而诱发后续的免疫反应，导致血小板聚集、破坏，被单核巨噬细胞清除，血小板数量明显减少。

化疗药物中铂类（尤其奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D和氟达拉滨可导致该急症发生。患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常发生在用药后数小时至48 h内，敏感者也可发生在给药后数分钟内[15]。该患者在注射用奥沙利铂化疗后出现血小板减少，应考虑到可能是化疗药物引起免疫介导性急剧血小板减少。

2.3 ADR防治措施

药源性血小板减少涉及的药品种类繁多，血小板减少症表现形式多样。大多数药物所导致的血小板减少呈逐渐减少的趋势，经及时停药及对症治疗后痊愈或好转，部分药物导致的血小板减少呈不可逆性。在临床用药过程中，应加强致血小板减少药物的合理使用，用药前仔细询问患者既往病史，对青年患者、既往有药源性血小板减少病史、有出血风险、联用两种及以上可致血小板减少药物等高风险因素的人群，用药期间更应密切关注其血小板变化，及时调整给药方案，以减少药源性血小板减少的发生[16]。

针对药物引起免疫介导性急剧血小板减少，可通过检测患者血清内的血小板抗体获得诊断[17]。所以，在今后的临床工作中，若发生此类事件，可从免疫方面考虑，明确原因后，根据患者不良反应严重程度选择对应的处理措施。轻度免疫性血小板减少患者，无需治疗，一般停药1 ～ 7 d内可自行恢复；有严重出血症状者，首先应立即停用细胞毒性药物，可选用肾上腺皮质激素治疗。激素可快速强烈抑制网状内皮系统功能和抑制抗体产生的作用，减少血小板破坏，并可抑制抗原抗体反应，具有抗过敏和减少血管通透性的作用，从而减少出血和减轻症状。短期内可予以泼尼松促进血小板回升，早晨1次服用比分次服用更合理，出血停止后逐渐减量，疗程一般7 ～ 10 d，至血小板计数正常后停药；血小板重度减少且出血倾向极重者，可输入新鲜血液或血小板悬液治疗[18]。但需注意，即使患者血小板恢复正常后，患者血浆中抗体仍然存在，因此不建议再次使用相同化疗药物，应根据患者具体情况重新调整化疗方案，本文报道2例患者血小板计数恢复到正常范围后，停用醋酸泼尼松片，化疗方案调整为卡培他滨单药化疗。

综上，建议临床在使用注射用奥沙利铂化疗时，应注意该药有导致患者发生免疫介导性急剧血小板减少的风险，应与常规的化疗药物导致的骨髓抑制相区别，并引起高度重视。建议当患者出现急性血小板单系减少时行血清血小板抗体筛查以明确诊断，从而为患者选择安全的个体化化疗方案提供参考。在今后的临床工作中，临床药师应该突破常规观念，多方面拓展临床思维，积极预防和治疗恶性肿瘤患者在接受化疗中出现的不良事件，积极配合临床医师密切关注患者化疗所致的各种不良反应情况，及时判断不良反应的发生是否与其相关，并及时为临床医生提供可靠的参考意见，以降低患者的用药风险，保证患者顺利完成治疗。

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Two case of acute thrombocytopenia caused by oxaliplatin for injection

YANG Lei, WU Li-tuan, ZOU Zhi-mu, NIE Cai-xia, YIN Si-min(Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Dali, Dali 671000, China)

Case 1: a 60-year-old female patient was hospitalized because of the postoperation of colon cancer. During executing the chemotherapy of FOLFOX6, the patient suddenly bled from gums and nose, with subcutaneous haemorrhage after intravenous drip of oxaliplatin 1 hour. Oxaliplatin was stopped and blood routine examination was checked immediately. The results of blood routine examination showed acute thrombocytopenia. Prednisone acetate tablets (60 mg, qd), recombinant human interleukin-11 (1.5 mg, qd) and platelet transfusion (10 U·d-1) were given to the patient. The results showed that platelet count restored to normal after 13-day treatment. Case 2: a 66-year-old female postoperative colon cancer patient was admitted to hospital. During executing the chemotherapy of FOLFOX6, the patient suddenly bled from gums and nose, with subcutaneous haemorrhage after use of oxaliplatin. Blood routine examination was checked immediately. The results of blood routine examination showed acute thrombocytopenia. Prednisone acetate tablets (60 mg, qd), recombinant human Interleukin-11 (1.5 mg, qd) and platelet transfusion (10 U·d-1) were given to the patient. The results showed that platelet count restored to normal after 10-day treatment. Clinical pharmacist analyzed the possible reasons of acute thrombocytopenia from the two patients' physical condition, original disease, adverse drug reaction, and mechanism of drug action. Clinical pharmacists considered that more likely the reason was immune-mediated acute thrombocytopenia due to oxaliplatin.

Oxaliplatin for injection; Acute thrombocytopenia; Clinical pharmacist; Adverse drug reaction

R979.1

B

1672 – 8157(2017)04 – 0255 – 04

2017-01-19

2017-05-08）

尹思敏，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：DLysmysm@126.com

杨磊，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：yanglei851005@163.com.