128例克林霉素磷酸酯不良反应中文文献分析

刘冬雪，封宇飞（国家老年医学中心，北京医院药学部，北京 100730）

128例克林霉素磷酸酯不良反应中文文献分析

刘冬雪，封宇飞（国家老年医学中心，北京医院药学部，北京 100730）

目的：分析克林霉素磷酸酯不良反应的发生特点和临床表现，为临床合理用药提供参考。方法：通过中国知网（CNKI）中国医院数字图书馆CHKD期刊全文数据库检索1998年12月– 2017年3月有关克林霉素不良反应。对患者性别、年龄、用药剂量及溶媒、ADR发生时间、原发疾病、联合用药及不良反应表现等进行统计分析。结果：共检索出87篇文献，128例。原发疾病以上呼吸道感染最多，为55例（43.0%）；所有不良反应中，发生过敏性休克32例，死亡1例。结论：在临床应用过程中，克林霉素磷酸酯的不良反应临床表现复杂，严重者可致死亡。

克林霉素磷酸酯；不良反应；文献分析

克林霉素磷酸酯（clindamycin phosphate，CMP）是化学合成的克林霉素衍生物体外无抗菌活性，进入体内通过磷酸酯酶水解为克林霉素起到活性作用。该药对革兰阳性球菌及厌氧菌具有良好的抗菌活性，体内分布广泛（除脑脊液外），尤其在骨组织及胆汁中可达高浓度，使用方便[1]。笔者对CMP所致不良反应的文献进行总结，分析其不良反应发生特点及临床表现，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

检索1998年12月－2017年3月中国期刊全文数据库（CNKI），以“克林霉素磷酸酯”、“不良反应”等为检索词进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：符合2012年卫生部颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》[2]对药品不良反应判断标准，且患者性别、年龄、原发疾病、用药方法与剂量、发生不良反应的时间、临床表现、治疗与转归等资料齐全的原始临床病例报告。

排除标准：①同一病例重复报道；②综述；③不符合诊断标准；④资料完整性和详实性不符；⑤实验研究（药动学、药效学研究、动物试验、毒理学研究）；⑥群体用药造成个别不良反应病例描述不详。

1.3 分析方法

对纳入分析的病例用Excel 2010建立病例数据库，将患者性别、年龄、原发疾病（包括药物过敏史）、用药剂量、ADR发生时间、合并用药、不良反应累及器官等进行信息整理和统计分析。

2 结果

2.1 检索结果

检索到符合纳入标准文献87篇，共计128例患者。所有病例均采用静脉滴注的给药方式。

2.2 患者性别与年龄分布

128例患者中，男性71例（55.5%），女性50例（39.1%），另有婴儿7例（5.4%），性别不详。男性比女性稍多。11 ～ 50岁的患者所发生的不良反应居多，共占68.8%。详见表1。

表1 患者年龄分布Tab 1 Age distribution of patients

2.3 用药剂量及溶媒

128例患者中，用药剂量及频次以0.6 g，qd的例数最多，共28例（21.9%），其余按构成比由高到低的顺序依次为：1.2 g，qd的23例（18.0%）；0.9 g，qd和0.6 g，bid的各20例（15.6%）；0.3 g，qd的13例（10.2%）；1.8 g，qd的5例（3.9%）；0.9 g，bid的4例（3.1%）；0.4 g，qd的3例（2.3%）；未提及用法用量6例（4.7%），0.25 g，qd、0.75 g，qd、1 g，qd、1.5 g，qd和2.4 g，qd各1例及1.2 g，bid 1例。55例溶媒使用氯化钠注射液（43.0%）；29例溶媒为各种浓度葡萄糖注射液（22.7%）；2例使用葡萄糖氯化钠注射液（1.6%）；42例未提及（32.7%）。

2.4 ADR发生时间

128例患者中有125例（97.6%）详细记载ADR发生时间，3例（2.4%）未提及。其中48例（37.5%）发生在第一次输液中，第一次输液后到第二次输液中，共48例（37.5%），2日到一周内27例（21.0%），一周以后2例（1.6%）。

2.5 原发疾病与过敏史

原发疾病以上呼吸道感染最多，为55例（43.0%）；外伤皮肤感染及术后感染38例（29.7%）；扁桃体炎10例（7.8%）；肺部感染5例（3.9%）；泌尿道感染4例（3.1%）；不明原因高热3例（2.3%）；以及结肠炎、牙髓炎、感染性休克、胆管炎、消化道出血、胃肠炎、附件炎、乳腺炎等。128例患者中，有药物过敏史患者共计22例（17.2%），包括对青霉素、头孢菌素及喹诺酮过敏；无药物过敏史50例（39.1%）；56例（43.8%）未提及。

2.6 不良反应累及系统

128例患者中，发生过敏性休克32例，死亡1例，其余均对症治疗并康复；其次，大疱性表皮松解症患者3例，对症治疗并康复；其他不良反应累及系统或器官的主要临床表现见表2。

表2 不良反应累及系统的临床表现Tab 2 The clinical manifestations of adverse reactions involving system

2.7 联合用药

128例患者病例中，涉及合并用药的有29例（22.7%），联合用药主要是头孢类药物、丁胺卡那霉素、地塞米松、利巴韦林、氨甲苯酸、多索茶碱、盐酸氨溴索、替硝唑、左氧氟沙星、骨肽注射液、清开灵等。

2.8 转归

128例患者发生不良反应均采取停药并对症治疗，127例痊愈或好转，1例死亡。

3 讨论

随着克林霉素磷酸酯的广泛使用，其不良反应也随之增多，国家药品不良反应监测中心在2014年第2、3期《药品不良反应信息通报》中，均通报了克林霉素磷酸酯注射液所致不良反应[3-4]。目的在于提醒广大医务人员应加强用药监测。

3.1 性别、年龄、用药剂量对ADR的影响

本研究中患者性别比例无统计学差异。年龄分布广泛，从7个月婴儿到85岁老年人均有不良反应发生，使用CMP的患者主要集中在11 ～ 50岁，共计88例（68.8%），其中各种原因导致外伤18例（14.1%）。51 ～ 70岁发生不良反应占到18.8%。克林霉素磷酸酯在肾组织中药物浓度一过性数倍于最大血药浓度，尿药浓度过高可直接损害肾脏，老年人因肝肾功能退化，并容易出现肠道菌群失调等，因此发生ADR概率较高，故用药时应密切监测。本研究中有13例6岁以下儿童，儿童肾功能发育尚未完全，肾小球通透性高，年龄越小发生ADR概率越高。尽管该药说明书在“用法用量”部分标注了儿童的每公斤体重用量，1月龄以上，重症感染1日剂量15 ～ 25 mg·kg-1，分为6或8 h一次静滴给药。128例患者中，10例儿童给药剂量均没有按体重给药，存在不同程度的超剂量用药现象，导致1例过敏性休克，3例肉眼血尿。因此，对于6岁以下儿童应慎用此药。

3.2 过敏史对ADR发生的影响

该药说明书并没有标注在使用前需要作皮试的要求，因此临床应用较广泛。本研究128例患者中，有青霉素药物过敏史的患者22例（17.2%），无青霉素过敏史50例（39.1%），近一半患者未提及。发生过敏性休克32例，过敏性休克是与致敏原与机体相互作用的反应，其发生通常与个人体质有关，是一种全身性炎症反应，起病迅速，如不及时处理，可能危及生命，本组有1例死亡患者是因发生过敏性休克所致。128例患者中，有青霉素过敏史的患者发生CMP过敏性休克的有12例，未提及过敏史且发生过敏性休克的9例。大疱性表皮松解症3例，此种不良反应的发生也与过敏有关，是药疹中最严重的一型，发病急可由面部至全身，如抢救不及时可危及生命[5]。1例死亡患者曾有喹诺酮类药物过敏史。因此应详细询问患者有无过敏史。如果发生过敏性休克应立即停用CMP，给予氧并立即注射肾上腺素及地塞米松等。

CMP蛋白结合率高达92% ～ 94%，静注300 mg，10 min血药浓度为7 μg·mL-1。体内分布广泛，可进入唾液、痰、胸腔积液、胆汁、前列腺、肝脏、膀胱、阑尾、精液、软组织、骨和关节等，也可透过胎膜，但不易进入脑脊液。在肝脏内代谢，部分代谢物可保留抗菌活性，代谢物由胆汁和尿液排泄，在尿中收集到的原形药物约占体内总药量的1/10，t1/2为2.4 ～ 3 h[6]。本组病例发生不良反应的时间在第二次输液之前的有96例，占到75.0%，大部分过敏性休克发生在此时间段，1例在第四次输液后发生过敏性休克抢救无效死亡。由此可见，在输液中应密切观察患者的情况，当ADR发生时，及时停药并对症治疗，避免更严重的后果出现。

3.3 溶媒及滴注速度

本品为注射剂，应注意溶媒的选择，配伍禁忌，特别是药品配置的浓度，静脉滴注0.6 g应加入不少于100 mL的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，稀释成低于6 mg·mL-1浓度的溶液。滴速宜缓慢，至少输注30 ～ 50 min。革兰阳性需氧菌感染，1日600 ～1200 mg，分为2 ～ 4次肌注或静滴；厌氧菌感染，一般1日1200 ～ 2700 mg，分为2 ～ 4次静脉滴注。1 h内输注量不超过1.2 g[6]。本组资料128例患者中，有3例溶媒使用10%葡萄糖注射剂，2例溶媒使用葡萄糖氯化钠注射液，1例浓度高于6 mg·mL-1，均属于不合理用药，另有42例（32.8%）未提及使用溶媒情况。此药有明确的使用溶媒的规定，建议临床用药时应按说明书要求使用溶媒，并在输液期间密切观察患者情况。

3.4 联合用药

128例病例中，联合用药29例，8例使用头孢类抗生素，3例氨基糖苷类。在病理状态下，个体对药物敏感度会有很大不同。本组合用头孢的8例患者中，除2例精神障碍，1例高热，其余5例均发生皮肤红疹发痒。因此，对有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者应慎用CMP，两者是否有交叉过敏有待进一步研究。此外，CMP在与氨基糖苷类抗生素（丁胺卡那霉素）药物联合使用时，两者之间的中枢抑制作用会出现累加效应，严重情况下会导致患者出现呼吸衰竭、心源性休克以及心脏性猝死。本组合用丁胺卡那霉素的3位患者均出现胸闷气短症状。此外，克林霉素体内血浆蛋白结合率较高，与其他药物联合使用时应注意药物相互作用。

3.5 原发疾病及ADR累及器官

抗菌药物产生ADR的原因除了个体差异外，不合理应用也是主要原因[7]。128例ADR中，有55例（43.0%）原发疾病为上呼吸道感染，上呼吸道感染大多数由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒及腺病毒等所致，CMP主要用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的感染，对病毒引起的上呼吸道感染不起作用。普通感冒、高热一般无需使用抗菌药物。建议临床严格按照适应证用药，必要时做细菌培养，避免药物过度使用。

笔者对213例次ADR病例按累及器官及系统进行分类，发现CMP所致ADR涉及皮肤、泌尿系统、呼吸系统、消化系统、神经系统等多个器官或系统，居前三位的分别为全身症状（包括皮肤及其附件）、感官系统及呼吸系统损害，占总数的65.8%。其中全身症状中的过敏性休克占总数的25.0%，为变态反应，属于B型不良反应。泌尿系统和消化系统损害各16例（7.5%），CMP所致泌尿系统ADR主要表现为肉眼血尿、蛋白尿、急性肾盂肾炎、肾功能衰竭等。肉眼血尿，是指肉眼看到血样及显微镜显示尿液中含有一定量的红细胞时称为血尿。任何原因导致肾小球基底膜皱缩、变薄、断裂，或体内蓄积致肾脏排泄负荷过大，都会造成肉眼血尿的形成。CMP所致消化系统ADR主要表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、呃逆、打嗝不止、药物性肝炎等。CMP主要经肝脏代谢，对肝功能不全者，需谨慎使用该药物，以免药物代谢过慢。若患者出现ADR，需立即对症处理，以免延误治疗。使用此药应密切观察患者尿颜色变化，定期检查血常规，一旦发生血尿，应立即停用药物，多饮水，卧床休息，同时给予止血剂等。

通过此次回顾性分析，还发现了一些CMP说明书上未提及的新的ADR/ADE，如骨骼肌肉症状：全身乏力、骨骼肌肉疼痛，四肢酸软，四肢冰冷等。神经系统症状：精神亢奋、精神分裂、烦躁不安等。这可能与CMP的神经肌肉阻滞作用有关，CMP对神经肌肉的阻滞有多个作用部位，如突触前、受体、通道及肌肉，在与其他中枢神经系统抑制药以及某些抗生素（如氨基糖苷类）等联合应用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同出现肌肉松弛等。国家食品药品监督管理局药品标准（新药转正标准）第32册示：克林霉素磷酸酯注射给药可立即获得高血药浓度，广泛分布到组织和体液中，在肺、扁桃体、肝胆、腹腔液、阑尾、前列腺及子宫输卵管等，均可达高浓度，尤其骨关节组织中浓度较高为其特点[8]，故产生一系列骨骼肌肉症状。CMP透过血-脑脊液屏障的能力弱，在脑组织浓度低。由于产生神经系统的症状，可能是因为药物超量，使其浓度过高，导致克林霉素磷酸酯透过血脑屏障到达脑组织中所致。故医师在给予患者联合用药需警惕与克林霉素磷酸酯的相互作用，并且严格按照说明书推荐剂量使用，确保患者用药安全、有效。

[1] 梁雁，张本静.北京市2121例克林霉素致不良反应分析[J].中国新药杂志，2014，23（14）：1708-1711，1716.

[2] 北京食品药品监督管理局.《药品不良反应报告和监测管理办法》 （卫生部令第81号）[EB/OL].（2015-07-06）[2016-12-12]. http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/syaq/jcxx/jsgf/ypblfyjc78/334517/ index.html.

[3] 北京市卫生局.北京市基本药物不良反应信息监测通报[EB/OL].（2014-08-20）[2016-12-12].http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/syaq/ zlgg/ypl/191180/index.html.

[4] 北京市卫生局.北京市基本药物不良反应信息监测通报[EB/OL].（2015-02-16）[2016-12-12].http://www.bjfda.gov.cn/bjfda/ gzdt14/tzgg/tz/212799/index.html.

[5] 高国珍，闫江，李晓霞，等.10例药物性大疱性表皮松懈坏死症治疗体会[J].河北联合大学学报（医学版），2013，15（5）：695-696.

[6] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.卫生部办公厅关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知[S].卫办医政发[2009]107号.

[7] 王荔，刘晓慧.508例药品不良反应回顾性分析[J].中国药物应用与监测，2013，10（2）：97-100.

[8] 宗序玲，李亚楠.克林霉素磷酸酯导致中枢神经系统不良反应1例[J].齐齐哈尔医学院学报，2016，37（31）：3988.

Chinese literature analysis on 128 cases of adverse drug reactions induced by clindamycin phosphate

LIU Dong-xue, FENG Yu-fei(Department of Pharmacy, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing 100730, China)

Objective:To analyze the characteristics and clinical manifestations of adverse reactions induced by clindamycin phosphate, and provide reference for rational drug use in clinic.Methods:Through the China Hospital Knowledge Database (CHKD) journal full-text database of China National Knowledge Infrastructure (CNKI), adverse reactions related to clindamycin were retrieved from December 1998 to March 2017. The patient's gender, age, drug dosage and solvent, ADR occurrence time, primary disease, drug combination, and the performances of adverse reactions were analyzed statistically.Results:A total of 87 articles involved 128 cases were searched. The main primary disease was respiratory tract infection, accounting for 43.0% (55 cases). There were 32 cases of anaphylactic shock, 1 case of death.Conclusion:In the process of clinical application, clinical manifestations of adverse reaction induced by clindamycin phosphate were complex, and the severe cases could cause death.

Clindamycin phosphate; Adverse reaction; Literature analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)04 – 0228 – 04

2017-01-15

2017-04-17）

临床评价栏目介绍

封宇飞，男，主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：fengyufei@126.com

刘冬雪，女，药师，主要从事医院药学工作。E-mail：ameture_liu@163.com

为了紧扣药物应用与监测主旨，关注临床热点药物发展动态，我刊将临床评价栏目设为重点栏目。此栏目主要刊载药物的临床研究、疗效观察、安全性评价、经济学评估、循证药学等内容。对于质量较高尤其是基金课题资助的稿件可以优先刊出，刊载周期为4～6个月。欢迎广大医、药、护及科研工作者踊跃投稿。

撰写要求：资料与方法中应包括患者入选、排除标准、分组及给药方法、疗效评价标准、观察指标、统计学方法等具体内容；结果部分应有较充分的观察指标相关数据；讨论应结合近3 ～ 5年内相关文献，探讨主要的结果数据对临床的指导意义。