肺栓塞患者服用华法林过程中INR不达标的药学监护

陈元娜，陈梦嘉，马卫成，杜瑱男（.浙江省宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 3500；.浙江省宁波市鄞州区第二医院呼吸科，浙江 宁波 3500）

肺栓塞患者服用华法林过程中INR不达标的药学监护

陈元娜1，陈梦嘉1，马卫成1，杜瑱男2（1.浙江省宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 315100；2.浙江省宁波市鄞州区第二医院呼吸科，浙江 宁波 315100）

1例67岁女性患者，因急性肺栓塞，外院予抗凝治疗3 d后转入我院继续治疗。入院后予以依诺肝素5100 IU抗凝治疗，第3天加用华法林2.5 mg联合抗凝，至第11天国际标准化比值（INR）为1.26，故增加华法林剂量至3.75 mg，第15天监测INR仍为1.31。临床药师结合患者病史、饮食、药物相互作用等因素，考虑并用药物参芪扶正可能会减弱华法林的作用，同时不能排除患者存在华法林抵抗可能。与医师交流，建议停用参芪扶正，增加华法林剂量，同时对华法林基因型进行检测，取得医师的认同。第17天，监测患者INR 1.97，第19天INR上升至2.47。因患者急于出院，于第20天将华法林剂量调整为3.75 mg带药出院，门诊随访治疗。1个月后电话回访了解到患者服用华法林期间INR维持在2.0 ～ 3.0之间，未出现出血等不良反应。

华法林；国际标准化比值；参芪扶正；药学监护

华法林是目前肺栓塞患者长期抗凝治疗最常用的一种口服抗凝药物，其主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥作用。在临床应用过程中，由于其治疗窗窄、变异性大，不同的个体达到相同的疗效剂量可差10倍之多，遗传、饮食、疾病、药物等都可对其疗效产生影响[1]，这就要求使用华法林期间必须定期监测血液指标，并进行药物剂量的调整，以期达到预期的治疗目标，并避免出现出血等不良反应。国际标准化比值（INR）是判断华法林使用安全有效的可靠指标，国人华法林抗凝治疗中INR的安全有效范围为2.0 ～ 3.0，INR最高警戒点为3.0，超过3.0时出血的发生率增加，小于1.5时则血栓的发生率增加。 笔者通过对1例肺栓塞患者使用华法林抗凝过程中INR的药学监护，分析病例中可能导致INR值不能达标的因素并提出合理建议，最终患者INR控制在2.0 ～ 3.0。

1 病例概况

患者，女性，67岁，因“胸闷、气促1周余，一过性晕厥5 d”入院。5 d前外院辅助检查肺动脉CTA示：两侧肺动脉门部及肺内分支广泛血栓形成；胸部CT平扫示：右肺中叶条索灶，右下肺动脉局部增粗，冠脉局部钙化；头颅CT未见异常；双下肢、颈部血管彩超均未见血栓形成。查血常规、心电图、心肌酶均未见明显异常，凝血功能全套示：PT 11.8 s，APTT 24.30 s，INR 0.980，D-D 9.21 mg·L-1；NT-proBNP 2880 ng·L-1；血气分析：PaO2100 mm Hg，PaCO230.9 mm Hg，SaO298%。外院诊断：1）急性肺栓塞；2）冠状动脉性心脏病？心功能Ⅱ级；3）心包积液。予华法林（2.5 mg，qd，po）及低分子肝素（4250 IU，q 12 h，ih）抗凝、吸氧、心电监护、改善微循环等处理，患者症状缓解，治疗4 d后复查出凝血示：PT 12.1 s，APTT 26.20 s，INR 0.99，D-D 2.7 mg·L-1；NT-proBNP 2916 ng·L-1，为求进一步诊治以“肺动脉栓塞”转入我院。患者既往史，过敏史及个人史无殊。

2 主要治疗经过

入院第1天，予以依诺肝素钠注射液（5100 IU，q 12 h，ih）抗凝治疗。辅助检查：血常规、肝肾功能、CRP、血沉基本正常，INR 1.03，D-二聚体：3.82 mg·L-1，BNP 1381 pg·mL-1。第3天加用华法林钠片（2.5 mg，qd）抗凝。第5天因患者右下肢肌肉酸痛，予以甲钴胺片（0.5 mg，tid）及多维片（6）（1片，qd）对症治疗。辅助检查：血常规正常；INR 0.99；D-二聚体：2.21 mg·L-1；下肢静脉超声：下肢动静脉血流通畅；心脏超声：少量心包积液。第8天辅助检查：INR 1.10；D-二聚体：0.56 mg·L-1；BNP 445.6 pg·mL-1。第11天复查INR 1.26，D-二聚体：0.25 mg·L-1，调整华法林为3.75 mg，qd。辅助检查：腰椎平扫MRI：L5-S1椎间盘突出（右侧旁中央型）；L4-5椎间盘突出；腰椎退行性改变。第12天患者仍诉右下肢肌肉酸痛，且全身乏力，予以参麦注射液补气治疗，临床药师考虑人参有降低华法林作用的可能，建议其避免联用，医师采纳，后换用参芪扶正注射液益气扶正治疗。第15天辅助检查：INR 1.31，D-二聚体：0.19 mg·L-1，INR仍未达标。临床药师建议停用参芪扶正注射液，并行华法林的基因检测。医生采纳，同时调整增加华法林剂量为5 mg，qd。第17天复查INR 1.97，D-二聚体：0.19 mg·L-1。第19天复查INR 2.47，D-二聚体：0.13 mg·L-1，测得华法林基因型：CYP2C9*1*1（强代谢型）、VK1-1639 AG（中敏型）、VK1-1173 CT（中敏型），予以调整华法林3.75 mg，qd，并停用依诺肝素注射液，第20天带药出院。1个月后电话回访，患者华法林维持3.75 mg持续治疗中，出院后复查INR都控制在2.0 ～ 3.0之间，且用药期间未出现出血等症状。患者入院期间治疗药物调整见表1。

表1 患者入院期间主要治疗药物Tab 1 The main therapeutic drugs of patient during hospitalization

3 临床药学监护

3.1 临床药师对初始抗凝方案的分析与建议

患者此次入院肺动脉栓塞诊断明确，根据《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》中基于危险度分层的急性肺栓塞的治疗策略推荐，患者属于中低危，需住院抗凝治疗[2]。抗凝主要包括肠外抗凝和口服抗凝，低分子肝素类联合双香豆素类口服仍是目前最常用的初始治疗方案。根据入院前患者用药史，给予低分子肝素注射液联合华法林口服等抗凝治疗，治疗后D-二聚体值明显下降，治疗有效，因此入院后应继续两药联用抗凝治疗，直至INR达标后停用低分子肝素抗凝。医师采纳药师建议，加用华法林联合抗凝治疗。

3.2 临床药师对患者INR升高缓慢的原因分析及建议

至入院第11天，华法林剂量增至3.75 mg，4 d后仍不见INR有明显升高，分析原因：1）患者无甲状腺功能异常、慢性肝脏疾病和病毒性肝炎的疾病；2）临床药师对患者进行药学查房，未发现患者饮食结构异常；3）评估患者用药，未发现存在明显的药物相互作用，但考虑参芪扶正为中药制剂，内含有多种活性成分，已有研究显示党参、黄芪可诱导细胞色素P450酶系中CYP2C9的活性[3]，而华法林主要由CYP2C9代谢[4]，因此参芪扶正有可能加速华法林代谢而减弱华法林的抗凝作用；4）根据中国房颤抗栓研究[5]显示，中国人华法林的维持剂量大约为3 mg，而老年患者初始剂量应适当减少，该患者为老年人，BMI 18.4 kg·m-2，华法林初始剂量从2.5 mg逐步增加的方案合理。综合以上临床药师考虑影响患者INR的原因可能与参芪扶正的使用有关，与医师讨论建议停用参芪扶正注射液；另外，华法林剂量增加50%后患者INR仍变化不明显，不能排除患者存在华法林抵抗可能，建议先增加华法林剂量，同时对患者华法林基因型进行检测，医师采纳。治疗方案调整后，患者INR快速上升，至第19天患者INR 2.47，同时基因检测获知患者VK1-1639 AG中敏型、VK1-1173 CT中敏型，存在华法林抵抗[6]。第20天患者要求出院，考虑患者INR上升速度过快，予以调整为华法林3.75 mg带药出院，门诊继续随访治疗。

在之后的随访中了解到患者维持3.75 mg剂量治疗，INR保持在目标范围内。由此分析，在住院期间，患者给予2.5 mg剂量INR不达标可能与患者VKORC1基因多态性有关。有研究显示中国汉族患者VKORC1 1639G ＞ A、CYP2C9 1075A＞ C（CYP2C9*3）、EPHX1rs2292566、CYP4F2 rs2108622基因多态性以及体重和年龄分别解释了30.2%、7.0%、2.8%、3.6%、1.9%和1.7%的华法林个体剂量差异[7]。另外，在患者治疗初始，剂量调整至3.75 mg后INR变化仍不明显的原因考虑与参芪扶正的联用诱导了CYP2C9，加速了华法林的代谢有关。

3.3 用药教育

患者入院第2天临床药师对患者进行药学查房，了解其院外用药史及药物过敏史等情况；住院期间对华法林使用进行宣教告知注意事项，监护患者凝血功能及抗凝后是否有牙龈出血、皮下出血、黑便、血尿等；出院时对出院带药的使用进行用药教育。关于华法林的主要宣教内容如下：①按医嘱规律用药，不可擅自调整剂量或停药；②服药期间尽量保持饮食稳定，避免大量进食富含维生素K的食物，如动物肝脏、绿叶蔬菜、豆奶、豆油、橄榄油、绿茶等；③如需使用其他药物治疗需告知主治医师正在服用华法林，避免药物相互作用引发不良事件；④3 d后门诊复查INR，出院后每周随访2次INR，建议INR维持在2 ～ 3，待INR稳定后可逐渐调整为每2周复查一次至每月复查一次，服药期间注意有无皮肤黏膜出血、口腔牙龈出血及黑便等。

4 总结

华法林的治疗窗窄，使用个体差异大。临床药师在对患者进行药学监护时，应根据患者个体情况制定的用药方案进行全面的评估，包括药物的疗效、药物之间的相互作用、饮食因素及患者的生理病理情况等；加强患者的用药教育，帮助患者及家属了解按医嘱规律用药的重要性，帮助患者构建稳定膳食，并告知定期监测INR及自我监测药品不良反应。药师对抗凝方案的监护和对患者的宣教有助于提高患者用药依从性，更好的保障用药有效性和安全性。

[1] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会．华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]．中华内科杂志，2013，52（1）：76-82．

[2] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组．急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）[J]．中华心血管病杂志，2016，44（3）：197-211．

[3] 陆铖．黄芪生脉饮对大鼠三种细胞色素P450亚酶的影响[D]．宁夏：宁夏医科大学，2015．

[4] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing[J]. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90(4): 625-629．

[5] 胡大一，张鹤萍，孙艺红，等．华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究[J]．中华心血管病杂志，2006，34（4）：295-298．

[6] Gaikwad T, Ghosh K, Shetty S. VKORC1 and CYP2C9 genotype distribution in Asian countries[J]. Thromb Res, 2014, 134(3): 537-544．

[7] 张海燕，罗万慰，方焕荣，等．VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响[J]．中国药房，2012，23（34）：3201-3205．

Pharmaceutical care of INR level on a pulmonary embolism patient using warfarin

CHEN Yuan-na1, CHEN Meng-jia1, MA Wei-cheng1, DU Zhen-nan2(1. Department of Pharmacy, Ningbo Yinzhou No.2 Hospital, Zhejiang Province, Ningbo 315100, China; 2. Department of Respiration, Ningbo Yinzhou No.2 Hospital, Zhejiang Province, Ningbo 315100, China)

A 67-year-old female patient was transferred to our hospital for the treatment of acute pulmonary embolism after 3 days of anticoagulant treatment in other hospital. The patient was given enoxaparin (5100 IU) for anticoagulant therapy after admission, and then 2.5 mg warfarin combined with enoxaparin for anticoagulation were used on the third day. The international standardization ratio (INR) of the patient was only 1.26 on the 11thday. Although with an increase of warfarin doses to 3.75 mg, the INR was still only 1.31 on the 15thday. With a comprehensive consideration of the medical history, dietary custom, drug interaction and other factors of the patient, the clinical pharmacist considered that the Chinese patent medicine ofShenqi Fuzhengmight make the warfarin less effective, but not excluding a warfarin resistance in this patient. After communication with the physician, the clinical pharmacist suggested to stop usingShenqi Fuzheng, increase the dose of warfarin, and test the genotype associated with warfarin, and those suggestions obtained the approval of the doctor. By following the advice, the patient's INR increased to 1.97 on the 17thday, and kept increasing to 2.47 on the 19thday. Because the patient was discharged from hospital on the 20thday, the dose of warfarin was adjusted to 3.75 mg. After a month, the clinical pharmacist was informed that the patient's INR was maintained between 2.0 and 3.0 during the time of taking warfarin, without adverse effects such as hemorrhage by telephone follow-up.

Warfarin; International normalized ratio;Shenqi Fuzheng; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2017)04 – 0218 – 03

2017-01-12

2017-05-08）

杜瑱男，女，主治医师，主要从事呼吸内科临床工作。E-mail：duduprincess@126.com

陈元娜，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：289969738@qq.com