瑞格列奈治疗肥胖与非肥胖2型糖尿病的Meta分析

卫晋菲，周 亮，王明媚，王心慧，张 鑫，王晓青（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

瑞格列奈治疗肥胖与非肥胖2型糖尿病的Meta分析

卫晋菲，周 亮，王明媚，王心慧，张 鑫，王晓青（解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048）

目的：探讨比较瑞格列奈治疗肥胖与非肥胖2型糖尿病（T2DM）的疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、万方、维普、CNKI，查找瑞格列奈治疗肥胖与非肥胖T2DM的研究，由2名研究人员严格按照纳入与排除标准对文献进行筛选、数据提取和质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果：共纳入6项临床对照试验（CCT），789例患者。Meta分析结果显示：在降低糖化血红蛋白[MD = – 0.35，95%CI（– 0.54，– 0.15），P= 0.000 5]和体重指数[MD = – 3.33，95%CI（– 4.12，– 2.54），P＜ 0.000 01]方面，肥胖组优于非肥胖组；在降低FPG [MD = – 0.26，95%CI（– 0.76，0.24），P= 0.31]和2 hPG [MD = – 0.21，95%CI（– 1.18，0.76），P= 0.68]方面，肥胖组与非肥胖组方面的差异无统计学意义；非肥胖组的不良反应 [RR = 0.27，95%CI（0.10，0.71），P= 0.008]发生风险高于肥胖组。各项结局指标的异质性结果分别为：HbA1c [P= 0.60，（P＞ 0.10），I² = 0%）]、FPG [P= 0.01（P＜ 0.10），I² = 66%]、2 hPG [P= 0.001（P＜ 0.10），I² = 75%]、BMI [P= 0.62（P＞ 0.10），I² = 0%]、ADR [P= 0.44（P＞ 0.10），I² = 0%]。结论：瑞格列奈治疗肥胖型2型糖尿病患者的疗效优于非肥胖型，且其不良反应发生率更低。

瑞格列奈；肥胖；2型糖尿病；Meta分析

2型糖尿病（T2DM）是多种原因联合引发的疾病，其中肥胖是在T2DM疾病发展过程中的重要因素[1]。目前，大量的研究[2-4]证据表明，二甲双胍（MET）是治疗肥胖型T2DM的有效药物，但其胃肠道方面的不良反应较为明显[5-6]。近些年一些关于瑞格列奈（repaglinide，REPA）对肥胖和非肥胖T2DM患者的研究逐渐兴起，REPA通过“进餐服药，不进餐不服药”的方式，模拟生理性的胰岛素分泌，诱导患者恢复正常的糖代谢规律，且其胃肠道不良反应发生率低。这一发现，可以为服用MET治疗肥胖型T2DM且胃肠反应不耐受患者提供有效治疗。笔者通过检索各数据库，最终纳入6项针对瑞格列奈作用于肥胖型T2DM和非肥胖型T2DM的研究并进行系统评价，探讨其有效性和安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型均为REPA治疗肥胖与非肥胖T2DM患者的临床对照试验（CCT）。排除综述、经验总结等类型的文献；重复性文献以及结局指标不完整的文献。

1.1.2 研究对象均为2型糖尿病患者，诊断符合美国糖尿病协会[7]（ADA）的标准；年龄、性别均不限；排除肝肾功能异常、严重心功能不全及其他可能影响结局指标的患者。

1.1.3 干预措施试验组：肥胖患者（体重指数BMI＞ 24 kg·m-2）；对照组：非肥胖患者（BMI ≤ 24 kg·m-2）。两组均采用口服瑞格列奈，剂量、疗程不限。参加试验期间基础治疗不改变且未有其他合并用药的情况。

1.1.4 结局指标主要结局指标：糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2 hPG）、体重指数（BMI）；次要结局指标：不良反应（ADR）发生率。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed（1966年1月 – 2016年12月）、EMbase（1974年1月 – 2016年12月）、Cochrane图书馆（2016年第4期）、万方数据库（1988年1月 – 2016年12月）、VIP（1989年1月 – 2016年12月）、CNKI（1994年1月 – 2016年12月）。英文检索词包括repaglinide、obese、novonorm、prandin、type 2 diabetes 等；中文检索词包括瑞格列奈、肥胖、诺和龙、孚来迪、2型糖尿病等。

1.3 质量评价和数据提取

由两名研究者对文献进行独立筛选，设立Excel表，对相关结局指标的数据进行整理、并交叉核对，如遇分歧，必要时请第三方研究者评定。资料提取内容主要包括患者的基本情况（年龄、性别等）、干预措施、用药疗程等。

按照Cochrane系统评估工具，对纳入的6项研究进行方法学质量评估：包括随机序列产生，是否采用盲法，分配隐藏，结果数据完整性，选择性报道，其他偏倚来源等[8]。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。连续变量用均数差（MD）表示，非连续变量用相对危险系数（RR）表示，区间估计用95%CI表示。纳入研究的异质性用χ²检验和I²检验表示。当P＞ 0.1，I² ＜ 50%时，提示所纳入的研究之间无统计学异质性，用固定效应模型进行Meta分析；当P＜ 0.1，I² ＞ 50%时，提示所纳入的研究之间有统计学异质性，用随机效应模型进行Meta分析。如果纳入的研究存在低质研究[9]或异质性较高又不存在明显临床和统计学差异时[10]，则进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索出49篇文献，文献筛选流程及结果见图1。最终纳入6个研究[11-16]。

图1 文献筛选流程图及结果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.2 纳入研究的基本情况

纳入6项研究，共计789例患者，纳入研究的基本情况详见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

对纳入研究的6篇文献质量进行综合评价，见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 HbA1c6个研究[11-16]报道了两组治疗前后HbA1c水平的变化，共纳入患者789例，其中肥胖组401例，非肥胖组388例。P= 0.60（P＞ 0.10），I² = 0%（I² ＜ 50%），各研究间无统计学异质性，按照固定效应模型进行Meta分析。结果显示，肥胖组降低HbA1c的效果优于非肥胖组[MD = – 0.35，95%CI（– 0.54，– 0.15），P= 0.000 5]，见图2。

2.4.2 FPG6个研究[11-16]报道了两组治疗前后FPG水平的变化，共纳入患者789例，其中肥胖组401例，非肥胖组388例。P= 0.01（P＜ 0.10），I² = 66%（I² ＞50%），各研究间有统计学异质性，按照随机效应模型进行Meta分析。结果显示，肥胖组和非肥胖组在降低FPG水平方面的效果无统计学意义[MD = – 0.26，95%CI（– 0.76，0.24），P= 0.31]，见图3。

表1 纳入研究的基本情况Tab 1 Basic information of the included studies

表2 纳入文献的方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of studies included

图2 肥胖组与非肥胖组治疗前后HbA1c差值比较的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on difference value of HbA1c in obese and non-obese

2.4.32 hPG 6个研究[11-16]报道了两组治疗前后2 hPG水平的变化，共纳入患者789例，其中肥胖组401例，非肥胖组388例。P= 0.001（P＜ 0.10），I² = 75%（I² ＞ 50%），各研究间有统计学异质性，按照随机效应模型进行Meta分析。结果显示，肥胖组和非肥胖组在降低2 hPG水平方面的效果无统计学意义[MD = – 0.21，95%CI（– 1.18，0.76），P= 0.68]，见图4。

图3 肥胖组与非肥胖治疗前后FPG差值比较的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on difference value of FPG in obese and non-obese

图4 肥胖组与非肥胖治疗前后2 hPG差值比较的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on difference value of 2 hPG in obese and non-obese

2.4.4BMI 3个研究[13-15]报道了两组治疗前后BMI水平的变化，共纳入患者345例，其中肥胖组173例，非肥胖组172例。P= 0.62（P＞ 0.10），I² = 0%（I² ＜50%），各研究间无统计学异质性，按照固定效应模型进行Meta分析。结果显示，肥胖组降低BMI的效果优于非肥胖组[MD = – 3.33，95%CI（– 4.12，– 2.54），P＜ 0.000 01]，见图5。

2.4.5不良反应发生率 3个研究[11-12,16]报道了两组不良反应发生率的情况。异质性检验表明P= 0.44（P＞0.10），I²= 0%（I² ＜ 50%），按照固定效应模型进行Meta分析。结果显示，肥胖组的不良反应发生率[RR = 0.27，95%CI（0.10，0.71），P= 0.008]低于非肥胖组，见图6。

图5 肥胖组与非肥胖治疗前后BMI差值比较的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on risk of hypoglycemia in obese and nonobese group

图6 肥胖组与非肥胖组不良反应发生风险的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in obese and non-obese group

2.5 敏感性分析

对异质性分析结果较高的结局指标（FPG和2 hPG），采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法进行敏感性分析[17]，见表3。

表3 敏感性分析结果Tab 3 The sensitivity analysis of included studies

3 讨论

本次Meta分析结果显示：REPA在降低HbA1c和BMI水平方面肥胖组的效果优于非肥胖组，且肥胖组的ADR发生率较低。而在降低FPG和2 hPG水平方面肥胖组与非肥胖组之间无显著性差异。提示REPA不仅能有效降低肥胖型T2DM患者的血糖，还能控制体重指数增长，这是由于肥胖型T2DM患者胰岛素分泌节律紊乱主要以餐后短时间内分泌减弱为主，而这种现象在非肥胖型T2DM患者中并不明显，同时REPA“快开-快闭”的特性[18]不会导致基础或第二相胰岛素分泌升高引起的高胰岛素血症（高胰岛素血症本身对机体有不利影响，如增加体重）。有证据表明[19]，BMI越大，发生眼部病变的风险越大，本研究显示BMI指数在肥胖型T2DM患者中下降更为明显，可能是因为血糖控制后，其代谢同时也得到有效的改善。提示REPA还可以改善肥胖型糖尿病患者眼底病变的发生。综上所述，REPA这种模拟人体生理胰岛素分泌来降低血糖的模式，又由于其胃肠道不良反应发生率低[20]，可以成为MET治疗肥胖型T2DM且胃肠反应不耐受患者的有效治疗策略。

敏感性分析提示：逐一排除研究、重作Meta分析后发现，纳入的任意一项研究均未使Meta分析最终结果发生方向性逆转，说明纳入研究的文献稳定性和一致性较好[21]。

以往的研究只是REPA对肥胖患者的评价，而本研究主要针对的是REPA同时作用于肥胖和非肥胖患者治疗的评价，得出的结论更直观和有利的说明REPA对肥胖患者的疗效优于非肥胖患者。

本文的局限性：（1）并未检索到国外的研究文献，纳入的文献数量较少，因此存在一定的发表偏倚；（2）纳入的6项研究不属于严格RCT研究，并均未详细表述随机、盲法、分配隐藏的情况，因此选择偏倚的风险较高；（3）T2DM治疗的最终目标是防止或延缓并发症，有效提高患者的生存质量，但本研究观测的结局指标均为实验室检测指标，而与患者生存质量相关的终点指标未观测到。因此，本研究仍有一定的局限性，还需多中心、高质量、大样本的临床试验进一步证实。

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Meta-analysis of repaglinide in treatment of obese and non-obese patients with type 2 diabetes

WEI Jin-fei, ZHOU Liang, WANG Ming-mei, WANG Xin-hui, ZHANG Xin, WANG Xiao-qing(First Hospital Affiliated to General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of repaglinide in the treatment of obese and non-obese patients with type 2 diabetes (T2DM).Methods:Databases from PubMed, EMbase, The Cochrane Library, Wanfang, VIP and CNKI were searched to extract the studies about repaglinide in the treatment of obese and non-obese patients with T2DM. After the screening, according to the inclusion and exclusion criteria, the data extracting and quality evaluating were performed by 2 researchers, and then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software.Results:A total of 6 controlled clinical trials (CCT) including 789 patients involved in the study. The results of meta-analysis showed that the effects of repaglinide in lowering HbAlc [MD = – 0.35, 95%CI(– 0.54, – 0.15),P= 0.000 5] and BMI [MD = – 3.33, 95%CI(– 4.12, – 2.54),P＜ 0.000 01] in obese group were better than those in the non-obese group. However, repaglinide showed similar effects of lowering FPG [MD = – 0.26, 95%CI(– 0.76, 0.24),P= 0.31] and 2 hPG [MD = – 0.21, 95%CI(– 1.18, 0.76),P= 0.68] in both obese group and non-obese group. The risk of ADR in non-obese group was higher than that in obese group [RR = 0.27, 95%CI(0.10, 0.71),P= 0.008]. The results of heterogeneity were as follows: HbA1c [P= 0.60, (P＞ 0.10),I² = 0%)], FPG [P= 0.01 (P＜ 0.10),I² = 66%], 2 hPG [P= 0.001 (P＜ 0.10),I² = 75%], BMI [P= 0.62 (P＞0.10),I² = 0%] and ADR [P= 0.44 (P＞ 0.10),I² = 0%].Conclusion:The effect of repaglinide in the treatment of obese patients with T2DM was more effective than that in non-obese patients with T2DM, while the risk of ADR was lower.

Repaglinide; Obese; Type 2 diabetes; Meta-analysis

R977.1+5

A

1672 – 8157(2017)04 – 0201 – 05

2017-01-11

2017-04-27）

“十二五”国家科技支撑计划课题（2013BAI06B04）

周亮，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhoul304@163.com

卫晋菲，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com