糖原累积病的诊疗进展

熊倩倩综述， 漆学良审校

糖原累积病的诊疗进展

熊倩倩综述， 漆学良审校

糖原累积病(glucogen storage disease,GSD)是基因缺陷导致糖原代谢中酶缺乏或活性降低，引起机体能量代谢障碍和糖原在组织中过多沉积，引起的一类遗传代谢性疾病。肝脏、骨骼肌、脑是糖原代谢的主要场所,也是GSD主要受累器官,其它受累器官还有脾脏、心脏、肾脏和小肠等。糖原累积病根据酶缺陷及转运体的不同，已分为十六型，大多为常染色体隐性遗传。临床多表现为运动不耐受、肌无力、运动诱发的肌肉疼痛及肌痉挛，严重时可出现横纹肌溶解，伴肌红蛋白尿等，国内相关报道较少[1]。GSD根据累及脏器和临床表现不同，可分为肝GSD和肌GSD，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉受累为主，Ⅶ型仅累及肌肉，Ⅰ、Ⅲb、Ⅳ、Ⅵ型主要累及肝脏[2]。GSD的诊断需结合临床表现、生化检测、病理特点及基因检测等手段。

本文回顾十余年来糖原累积病的相关文献，将GSD的各型基因突变相关功能缺陷酶、临床表现、实验室检查及病理特点进行介绍，并对近年来的治疗相关研究进展作一综述。

1 GSD0型

GSD0型为19号染色体上的GYS1基因突变使糖原合成酶1(Glycogen synthetase 1)缺乏的一种罕见常染色体隐性遗传病，糖原合成酶1存在于骨骼肌和心肌中，可参与约90%的糖原合成，在快速和持续运动中为肌肉提供能量。现有的病例报道较少，临床表现变异性大，多10岁以内起病，累及心肌可出现心肌肥厚，甚至猝死；还有易疲劳、运动耐量及肌力下降，但葡萄糖耐量实验正常，肌肉活检过碘酸-雪夫(PAS)染色淡染，肌纤维内糖原减少，Ⅰ型纤维占主导，可见线粒体增多，肌肉中糖原合成酶缺失。也有在动物上表现为变异型的报道[3]，主要表现为横纹肌溶解即运动后的发作性疼痛，低碳水化合物饮食或者定期锻炼可能减轻症状。还有由GYS2基因缺陷所致的肝脏中的糖原合成酶2，常表现为婴儿断奶期间出现空腹低血糖，餐后高血糖及高乳酸血症，与血糖低相关的痫性发作，当白天多次给予高蛋白饮食，夜间予生玉米淀粉可使症状有所改善。

2 GSDⅠ型

GSDⅠ型称葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase,G6Pase)缺乏症,G6Pase是糖异生途径的关键酶，是糖原转化为葡萄糖的最后一步，对维持正常血糖水平发挥重要作用，不累及肌肉。G6Pase由位于17q21染色体上的G6PC1、G6PC2、G6PC3基因家族共同编码[4]，G6PC1在肝、肾、小肠表达，G6PC2主要在胰腺表达，G6PC3在全身各器官均有表达。根据具体酶缺陷不同分为3个亚型，临床症状基本相似。GSDⅠa型是G6PC1基因突变导致先天性葡萄糖-6-磷酸酶所致，占GSDⅠ型的80%， GSDⅠa型又称为Von Gierke病，表现为出生数月出现空腹后低血糖、低血糖性惊厥、肝脏肿大、意识障碍、睡眠呼吸暂停、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症等症状，远期还包括肝腺瘤、胰腺炎、痛风、肾功能衰竭、肺动脉高压、多囊卵巢、骨质疏松、血小板下降及轻度的认知下降等， 患儿体型身材矮小，四肢短，生长迟缓，骨龄落后同龄实际年龄2～3岁，但显肥胖，尤其是两颊及臀部皮下脂肪丰满，呈现“娃娃状”表观，5～6岁后以出血、感染为主要临床表现，青春期后可并发痛风，随着年龄增长，低血糖发作减轻，感染也易于控制，可继续生长至成年，婴幼儿临床表现明显，一般预后不佳，目前并无特殊疗法，治疗上以对症支持治疗为主，结合少食、多餐、低嘌呤饮食疗法。GSDⅠb型是位于11q23号染色体上的SLC37A4突变使葡萄糖-6-磷酸微粒体转化酶T1缺乏，使胞质中的6-磷酸葡萄糖不能进入内质网中转化，又称Crohn 病，临床表现于GSDⅠa型相似，患者逐渐发展出现慢性中性粒细胞减少症。GSDⅠc型是磷酸盐微粒体转化酶T2缺乏；GSDⅠd型是磷酸盐微粒体转化酶T3缺乏，这两型均被证实[5]。在GSDⅠ型中还有一类尚未分型的，即G6PC3缺乏症，是由编码G6Pase的G6PC3基因突变所致，表现为严重的先天性中性粒细胞减少症4型，引起多系统病变，出生后数月出现感染，包括肺部感染、中耳炎、尿路感染、脓毒症、真菌感染等，以血液系统障碍相关表现，可能伴有间歇性血小板减少症。部分患者(77%)先天性心脏异常，包括：房间隔缺损、动脉导管未闭、瓣膜异常、左心室发育不全等。还有部分患者(43.8%)伴有泌尿生殖系发育异常，还可出现炎症性肠病、肺动脉高压、内分泌异常、胎儿宫内发育迟缓等各系统表现，也可不出现症状。该型亦无特效的治疗方法，包括G-CSF治疗及预防性使用抗生素等对症支持治疗，婴儿期起病预后不良，多于18个月内死于呼吸衰竭。

3 GSDⅡ型

GSDⅡ型是位于染色体17q25.3上的GAA(acid α-1，4-glucosidase)基因突变导致溶酶体酸性α-1，4-葡萄糖苷酶(又称酸性麦芽糖酶)酶活性下降的常染色体隐性遗传性疾病，由荷兰病理学家Pompe在1932 年首次报道也称为庞贝病(Pompe disease)，所编码的GAA活性降低或缺失，导致糖原不能在溶酶体内分解为葡萄糖，糖原储积在溶酶体内，从而引起心、肝、骨骼肌等多组织损害。根据发病年龄、疾病累及的组织范围和严重程度不同，可分为婴儿型、儿童型和成人型，后两者又合称为晚发型。婴儿型：患者GAA活性完全或几乎完全丧失,生后2～6个月即出现肌张力低下、肢体活动少、喂养困难、心脏增大和心功能不全、肝肿大、肝功能不全等表现,多于1岁内死于心力衰竭和呼吸衰竭。少数患儿病情进展缓慢，心肌受累较轻，常伴有舌体肥大、骨质疏松，测GAA活性<1%，生存期可超过1 y，也有存活至10岁的病例，被称为非经典婴儿型。儿童型：该型患者仍残留部分酶活性，GAA活性在2%～6%间，于10岁前起病，表现为运动发育迟缓、对称性四肢近端无力和呼吸肌受累等症状，可有小腿肥大、舌肌肥大，心脏可有轻度增大，常死于呼吸衰竭。幼儿发病者通常病情进展快且严重，多在3～24岁死于呼吸衰竭。成人型：该型患者残存较高的GAA活性,以骨骼肌受累为主，多在20～60岁之间发病,GAA活性在1%～29%之间，表现为进展缓慢的全身性肌病，早期出现乏力和易疲劳症状，逐渐出现四肢近端和躯干肌为主的无力，可出运动后的肌肉痛性痉挛、眼睑下垂，但眼外肌多不受累，心脏多正常，严重的患者可出现呼吸衰竭，表现为心脑血管受累为主，可出现心律失常、动脉瘤、动脉硬化、卒中、偏头痛、心室肥大等，也伴易疲劳，残疾程度与病程持续时间相关。血清肌酸激酶在婴儿型升高小于10倍，成年型多轻度异常。肌电图提示肌源性损害，可有纤颤电位、复合性重复放电及肌强直放电。病理活检HE染色显示部分肌纤维胞质呈颗粒-空泡样改变。PAS染色显示肌纤维及空泡深着色，可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色显示肌纤维内酶活性明显增强，肌纤维胞质内粗大阳性颗粒明显增多。电镜下观察可见肌纤维胞质内有程度不同的糖原颗粒增多,游离的颗粒聚集形成糖原湖,伴有线粒体增多。GAA活性可通过肌肉组织、培养的皮肤成纤维细胞或外周血白细胞进行检测[6],其中外周血白细胞检测是一种无创、易行的方法。目前国内对GSDⅡ型的治疗仅限于对症支持治疗，但已有部分国家及地区开展了特异性酶替代治疗：α-重组阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)应用于GSDⅡ型的临床治疗，可在数月后不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，改善呼吸功能，延长患者的生存期[7]。

4 GSDⅢ型

GSDⅢ型称脱支酶缺乏症(Debrancher deficiency)，由于位于1p21.2号染色体上AGL(amylo-1，6-glucosidase，淀粉-1，6-葡萄糖苷酶)基因突变导致淀粉-1，6-葡萄糖苷酶活性下降，糖原支链不能被分解，使大量带短支链形态结构异常的极限糊精在患者肝脏、骨骼肌、心肌中堆积。患者男女比例约3∶1，根据受累组织和酶学分析结果，将GSDⅢ型分为a、b、c、d 4个亚型，其中Ⅲa型最常见，约占85%，同时累及肝脏和肌肉；Ⅲb型仅累及肝脏，其他类型较少。从发病年龄又分为3型[8],婴儿型：肝脏及骨骼肌均累及，表现为发作性低血糖、痫性发作、肝肿大，常伴有严重的心肌病，多于发病4 y内死亡。儿童型:表现为肝肿大、肝功能异常、生长发育迟缓，伴或不伴痫性发作，多青舂期出现四肢无力。成年型:表现为30～60岁开始出现慢性进行性腓骨肌萎缩、远端肌无力，严重者出现呼吸功能衰竭，可伴心肌病，运动不耐受，也可出现肌痛、易疲劳、横纹肌溶解，约半数出现肝功能异常和心肌病，神经病变少见，偶有轴突的丧失。血清肌酸激酶不同程度升高，可升高5倍至45倍以上，血乳酸和尿酸水平基本正常。 约90%的患者出现心电图异常，还有部分患者心脏彩超显示心室肥大，缺血性乳酸试验显示乳酸上升明显。肌电图显示肌源性或神经源性损害。肌肉活检显示肌纤维浆膜下大片空泡，PAS染色阳性，可被淀粉酶消化。电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见短支链状糖原颗粒。肝脏和骨骼肌活检显示脱支酶活性明显降低，但酶活性与临床严重程度无明显相关性，糖原含量明显增高。治疗上尚无酶替代治疗，对婴儿和儿童患者可通过采用小量多次喂食复合碳水化合物和高蛋白食物预防饥饿诱发的低血糖，注意睡前喂食，对严重的患儿甚至需要持续泵入食物，从而避免低血糖导致的组织损害。青少年和成人养成规律的高蛋白低复合碳水化合物饮食习惯，避免单糖饮食，避免长时间禁食或饥饿，避免饮酒等容易诱发低血糖的因素；警惕使用β-阻滞剂可能会诱发低血糖；他汀类等降脂药有可能诱发肌肉损害加重。

5 GSD Ⅳ型

GSD Ⅳ型称为糖原分支酶缺乏症(glycogen branching enzyme deficiency)，也称为Anderson病，是一种罕见疾病，位于3p12.2染色体上的GBE1基因突变而影响1，4-α-葡聚糖分支酶(1，4-α-glucan branching enzyme，GBE1) 在糖原合成的最后一步中将α-1，4糖苷键变为α-1，6糖苷键。分支酶的缺乏，导致糖原合成障碍，支链淀粉样多糖在组织细胞中聚集，包括骨骼肌、心肌、肝脏、脑、周围神经等[9]。GSD Ⅳ型十分少见。临床异质性大，骨骼肌受累明显，可分为3个类型。婴儿型：出生后即伴有严重肌张力低下、肌肉萎缩、关节挛缩、神经损害、肝衰竭、心肌病，多于婴儿期死于呼吸困难。最严重的表现为胎儿运动不能伴畸形，新生儿期死亡。肌肉活检可见肌纤维大小不等，PAS及酸性磷酸酶染色阳性，超微结构显示肌原纤维碎片，Z带参差不齐。儿童型：以肝病为主的患儿，常于1岁左右起病，出现渐进性肝脾肿大、肝硬化、门脉高压、肝功能衰竭，可伴有肌无力和心肌病，多在4岁内死亡，可行肝移植治疗。以肌病为主的患儿，多在10岁前发病，表现为易疲劳、运动耐力下降，可伴有肌病面容、肌肉萎缩、呼吸困难，常伴有心肌病，个别可出现心源性猝死，血清肌酸激酶异常，肌肉活检PAS染色阳性，超微结构显示含有丝状细颗粒物质的非膜结合液泡。成人型：以骨骼肌受累为主，表现四肢近端为主的肌无力，下肢比上肢严重，可伴有肥厚性或扩张性心肌病，后期可出现肝硬化和脾肿大。也可以中枢和周围神经受累为主，临床表现多样。血清肌酸激酶正常或轻度升高。生化检查显示分支酶活性下降，肌肉活检以肌纤维内葡聚糖小体为病理特征，肌纤维大小不等，HE染色可见肌纤维内嗜碱性异染物质，PAS染色阳性，且不能被淀粉酶完全消化。电镜下可见无膜包裹的结构异常的糖原颗粒聚集，部分呈有分支的细线样。其他组织细胞中也可见到葡聚糖小体，如周围神经轴索、脑组织、肝脏、心肌等。

6 GSDⅤ型

GSDⅤ型称肌磷酸化酶缺乏症(muscle phosphorylase deficiency)，又称为McArdle病，由于11号染色体上PYGM基因突变导致肌磷酸化酶活性明显减低或缺失，使糖原支链的α-1，4葡萄糖苷键不能被水解生成1-磷酸葡萄糖，影响糖原分解和ATP的产生，糖原在肌纤维内大量堆积，仅累及肌肉。多隐袭起病，慢性病程，男性多于女性，在15岁之前或50岁以后发病，主要症状为运动不耐受、易疲劳、易胖，运动诱发性肌痛、肌痉挛、肿胀僵硬感，伴心率加快和气短，剧烈运动或持续中、高强度运动易诱发症状。再振作现象(second wind phenomenon)，又称继减现象[10]，是本病的特征性症状，表现为患者在开始运动时出现运动肌肉渐进性疲劳感、肌痛、肌强直，但经过短暂停顿或减慢运动后，症状减轻或消失，且运动能力和耐力明显改善。部分患者逐渐出现持续性肌无力，以四肢近端为主，多数程度较轻，部分患者日常生活能力下降。少数患者存在以肩带肌、骨盆肌和躯干肌为主的肌肉萎缩，包括三角肌、肱二头肌、腓肠肌、大腿肌群等的肌肉肥大，还可伴有吞咽困难、眼睑下垂。半数以上的患者出现肌球蛋白尿或横纹肌溶解发作，导致急性肾功能衰竭。婴儿因严重的肌无力出现呼吸衰竭。有的患者仅表现为单纯肌酸激酶水平增高或轻度易疲劳[11]。血清肌酸激酶明显升高，高尿酸血症，运动过程中的高钾。肌电图提示肌源性损害，伴有纤颤电位，发作间期肌电图表现可正常。肌肉病理显示I型纤维萎缩，肌纤维浆膜下多发空泡样改变，可见散在的坏死和再生，再生的肌磷酸化酶组织化学染色也可呈阳性反应，应避免横纹肌溶解或肌球蛋白尿发作后短期内进行此项检查。PAS染色阳性，可被淀粉酶消化，提示糖原颗粒聚集。电镜下观察可见糖原颗粒明显增多，肌浆膜下肌原纤维间斑片聚集呈“糖原湖”。

目前尚无针对基因和酶替代的治疗，少量病例治疗疗效观察和安慰剂对照研究报道，但病例数量少，疗效评价存在一定局限性，包括：低剂量一水肌酸(60 mg/kg·d)以增加患者运动耐受性；血管紧张素转换酶抑制剂可能有效，如雷米普利(2.5 mg,qd)[12]；运动前口服含75 g蔗糖的液体，可提高患者的运动耐力，减少运动中的心率增快，尤其在运动前5 min进食效果更为明显；日常高碳水化合物饮食提可高患者的运动能力；个别报道称维生素B6补充治疗可以改善患者的症状[13]和高蛋白饮食后运动耐力可显著改善。

7 GSDⅥ型

GSDⅥ型称肝磷酸化酶缺乏症(Liver phosphorylase Deficiency)，或称Hers病，糖原磷酸化酶分为3型即PYGB、PYGM及PYGL分别位于脑、肌和肝脏中。而GSDVI型是由于14号染色体上的PYGL基因突变使肝脏中的磷酸化酶缺乏，肝糖原分解受阻，糖原蓄积在肝脏内。表现为从2岁左右开始的发育缓慢、身材矮小、肝肿大、肝酶升高、空腹低血糖、腹胀、轻度运动下降，代偿期亦可不出现明显临床表现，随着年龄的增加严重时可出现肝硬化、高脂血症、易激惹、觉醒障碍、甚至昏迷等，但不影响智能发育，血清及肝脏组织中的酶活性检测下降，血清转氨酶升高，伴甘油三脂及胆固醇的升高，高蛋白饮食可改善远期并发症[14]。

8 GSDⅦ型

GSDⅦ型称肌磷酸果糖激酶缺乏症(Muscle phosphofructokinase deficiency)，或称Tarui’s病，是位于12q染色体上的PFKM基因突变所致的隐性遗传病，男女发病率约为9∶1。临床特点与McArdle病相似，20～40岁起病，表现为运动诱发的肌无力、肌痛、肌肉抽搐、肌红蛋白尿等，肌肉抽搐可在休息后好转，可能出现与恶心呕吐相关的疼痛，也存在继减现象，但比McArdle病症状较轻，肌红蛋白尿没有McArdle’s病常见，在一些患者中可出现晚发的肌无力，还可出现代偿性溶血性贫血、高尿酸血症、痛风、胃溃疡等系统性疾病。血清肌酸激酶间歇性升高，间歇期常正常。因溶血性贫血所致的代偿性网织红细胞增多，运动后不出现乳酸升高，低频重复电刺激呈递减反应，肌电图显示肌源性损害或正常，检测PFK活性下降小于40%。组织学上见肌膜下空泡，PAS染色阳性且不被淀粉酶消化。高碳水化合物饮食加剧运动不耐受，长期节食可改善症状。致死性婴儿型是GSDⅦ的变异型[15]，该型以严重的肌病为特点，婴儿或幼年时起病快速进展的逐渐出现肌无力、呼吸衰竭、心肌病、关节弯曲，累及中枢系统时可出现痫性发作、皮质盲，多在发病2 y内死亡，若成年起病则以肌病为主要表现，发病多年后出现的运动耐量下降。

9 GSDⅧ型

GSDⅧ型称磷酸化酶b激酶(Phosphorylase b Kinase)缺乏症，磷酸化酶b激酶是由不同染色体偏码的4个(α1、α2、β、γ、δ)亚基组成的，在各种组织中表达，具有在受到刺激时激活糖原磷酸化酶的作用，α、β亚基有调节作用，γ亚基具有催化功能，δ亚基是结合钙离子的基团，α亚基又分为肌型和肝型，由X染色体的不同基因偏码，而β、γ、δ则是分别由常染色体基因偏码。病变亚基的不同，同一亚基病变基因不同，产生不同的临床表现，出现一系列综合征[16]。染色体Xp13.1-13.2上PHKA1使α亚基功能丧失，影响酶活性，为X连锁隐性遗传，临床特点以运动不耐受、肌肉抽搐、肌疲劳为主要表现，偶尔可见肌红蛋白尿，幼年到50岁均可发病，远端重于近端。血清肌酸激酶可升高2～10倍，伴高尿酸血症，前臂缺血运动试验显示乳酸上升正常或减少，肌电图可能正常，肌肉活检肌膜下见增多糖原。生化检测显示肌肉磷酸化酶激酶水平下降或缺失，但红细胞和肝脏中酶水平可正常。由于Xp22.13染色体上编码α2亚基的PHKA2基因突变使磷酸化酶b激酶缺陷[17]，该基因在肝肾中表达，不累及肌肉，临床表现为肝脾肿大、肝硬化、生长迟缓、运动发育延迟、张力减低、骨质疏松、低血糖，伴肝酶、甘油三酯、胆固醇及乳酸升高，呈现良性病程，随着年龄的增长，临床症状及生化检查有所减轻。位于16q12.1染色体上的PHKB基因突变[18]所致β亚基功能异常从而影响酶在肝脏和肌肉中的功能，隐性遗传，表现为患者从小生长缓慢，常于幼年、青少年开始肌痛、肌肉抽搐、运动能力下降，常伴肌红蛋白尿、肝肿大，但运动试验正常。还有些少见类型，如:16q11.2染色体上PHKG2基因突变影响γ2亚基功能使磷酸化b酶缺陷，该型主要累及肝脏和睾丸[19]。7q36.1染色体上PHKAG2基因突变同样使γ2亚基功能缺陷，该突变产生一种糖原在心脏累积的致死性疾病，该类型只有散发的数例报道，临床表现为从新生儿期开始出现的心脏损害，如：P-R间期缩短，先天性心功能不全、双室肥大，出现呼吸功能不全、肺水肿，一些患者伴有舌体肥大；心脏肌肉活检可见心肌细胞肥大，内可见空泡。心肌细胞中磷酸化酶激酶活性丧失。肌细胞中糖原增加，但磷酸化酶激酶活性正常，伴低血糖，多于3 w～5 m内死亡。

10 GSDⅨ型

GSDⅨ型称磷酸甘油酸激酶(Phosphoglycerate Kinase)缺乏症，由于X染色体上PGK1基因突变致糖代谢中磷酸甘油酸激酶功能异常,磷酸甘油酸激酶是糖酵解途中将1,3-二磷酸甘油酸变成3-磷酸甘油酸，其除在精子中不表达外，全身各器官均有表达，但可在同一个患者身上出现所有的临床表现占少数(约6%)，大约34%的患者可伴有非球形红细胞溶血性贫血[20]，中枢系统病变出现呆板、癫痫发作、行为异常、卒中等。骨骼肌系统可出现慢性进展的肌无力、肌肉抽搐、运动诱发的肌痛，伴或不伴肌红蛋白尿。血清肌酸肌酶可升高或正常，缺血运动实验后不出现乳酸峰，但可见血氨升高。肌肉活检正常，未见糖原蓄积，肌肉中的磷酸果糖激酶活性是平均水平的1%～11%，与红细胞中的酶活性相当。磷酸果糖激酶缺乏症肌病型是一种变异型[21]，约占27%，该型是位于C末端结构域附近突变所致，表现为肌肉抽搐、运动诱发的肌痛、血红蛋白尿，不伴贫血，中枢神经病变可表现为青少年出现的帕金森综合征，血清肌酸激酶升高达1000～3000 U/L。

11 GSDⅩ型

GSDⅩ型称磷酸甘油酸变位酶缺乏症(Phosphoglycerate Mutase deficiency)，是一种由于7p13染色体上PGAMM基因突变使磷酸甘油酸变位酶的M亚基功能异常的隐性遗传病，该酶是在肌肉和心脏中表达，是糖酵解途径中最活跃的酶，其催化2-磷酸甘油酸与3-磷酸甘油酸之间相互转变。常在青少年起病，也可晚至50岁左右，以运动不耐受为主要表现，休息时无或仅有轻微症状，运动后肌抽搐、肌痛、肌红蛋白尿等表现[22]，但是肌力正常。呈现良性病程，杂合子也可出现以上表现，可见血清肌激升高，运动实验后出现正常的乳酸峰及升高的血氨，肌电图呈现肌源性损害或者正常，肌肉活检可见肌膜下轻度糖原增加并伴有管状聚集，PAS染色可见肌膜下少量深染，NADH染色阳性。曲丹林可能缓解肌肉抽搐。

12 GSDⅪ型

GSDⅪ型称肌乳酸脱氢酶缺乏(Muscle Lactate dehydrogenase A deficiency),是位于11p15.1染色体上LDHA基因突变使乳酸脱氢酶M亚基结构异常，在肌肉中表达的L型肌乳酸脱氢酶活性下降 ，肌肉在剧烈运动不能及时将丙酮酸转化为乳酸，临床表现为运动不耐受、部分患者可出现肌红蛋白尿[23]、红斑点状皮疹，但是肌力正常，孕妇可因影响子宫硬度而出现分娩困难。可见血清肌酸激酶升高和乳酸脱氢酶下降，运动实验可见丙酮酸升高而血清乳酸不上升，若LDHB基因突变则可不出现临床表现。

13 GSDⅫ型

GSDⅫ型称醛缩酶A缺乏症(Aldolase A deficiency),1、6-二磷酸果糖醛缩酶分为3种亚型，醛缩酶A、B、C，醛缩酶A在哺乳动物的所有细胞中既定表达；醛缩酶B主要在肝肾及小肠中表达；而醛缩酶C主要在脑内表达。GSDⅫ型则是位于16p11.2染色体上的ALDOA基因突变影响糖代谢中的醛缩酶A热稳定性，临床表现为幼年起病，1 y内出现的黄疸、非球形细胞溶血性贫血、近端肌无力，还可出现与热相关发作性的肌痛、从幼年开始的横纹肌溶解、溶血等，甚至有患者出现智能障碍、先天性关节弯曲、垂体异位等报道[24]。出现运动或麻醉后的肌酶升高，肌电图显示正常，肌肉活检显示肌纤维大小不一，伴有脂质增多，电镜可见变形的线粒体及脂质的堆积，生化检查显示醛缩酶A活性下降。目前是否使用精氨酸治疗及其有效性看法不一。

14 GSD型

15 GSDⅩⅣ型

GSDⅩⅣ型称葡萄糖磷酸变位酶1缺乏症(Phosphoglucomutase 1 Deficiency)，是位于1p31.3染色体上PGM1基因突变致葡萄糖磷酸变位酶1功能异常，该酶催化葡萄糖1位和6位磷酸基的转换，各组织中均存在PGM1同工酶。常儿童起病，表现为运动诱发的肌肉抽搐，间歇性横纹肌溶解，轻度肌无力，以近端为主，存在再振作现象。活动后血清肌酸激酶可上升10～20倍，休息时也有轻度升高。肌电图提示肌源性损害。运动实验后乳酸峰正常，但血氨升高。肌肉活检可见肌膜下及肌浆中增多的糖原。该型还可表现为不同综合征，如先天性糖基化障碍，是由PGM1等位基因突变引起，常幼年起病，表现为心肌损害(30%)：心脏扩大、心动过速；肌肉损害(50%)：肌无力、肌疲劳、运动不耐受，横纹肌溶解(20%)，同时有悬雍垂裂、腭裂、身材矮小、脑血栓形成、恶性高热等，在少数患者可出现性腺功能减退，但中枢神经系统很少受累。实验室检查肝酶升高，血糖低，血清肌酸激酶可上升至300～10000 U/L，成纤维细胞检测PGM活性剩余7%～8%，治疗上建议从膳食中补充半乳糖有助于减轻临床表现，补充碳水化合物稳定血糖。

16 GSDⅩⅤ型

GSDⅩⅤ型称糖原蛋白缺乏症(Glycogenin Deficiency)，是位于3q24染色体上GYG1基因突变使GYG 蛋白合成异常一种常染色体隐性遗传病，GYG蛋白是一种糖基转移酶，参与糖原合成的起始反应，可以进行自身糖基化，从尿苷二磷酸葡萄糖催化短葡萄糖聚合物形成大约10葡萄糖残基，由糖原合成酶及分支酶催化形成糖原合成的引物。从幼年到65岁都可发病，表现为慢性进行性对称性的肌无力，近端重于远端，甚至可能只出现单肢的无力，还可伴有颈部前屈、 翼状肩、肘部的屈曲及伸展障碍、足背屈、腹肌受累、心肌病等，但面肌及眼肌正常，一些患者出现室性心动过速。血清肌酸激酶和心肌酶可正常或轻度升高，肌电图显示肌源性损害，心电图常正常，肌肉MRI常显示三角肌及臀肌受累，下肢则主要是长收肌受累。肌肉活检可见肌纤维萎缩，1型纤维占优势，肌纤维中糖原减少，SDH染色可见胞周深染，在肌纤维中央可见糖原聚集，未见坏死；超微结构显示在中央及肌膜下可见大量物质蓄积。糖原累积病是基因突变使糖代谢过程中的酶活性缺失或减少，引起的糖原在各组织中聚集，从而引起一系列的临床表现。此外还有些疾病也是因为基因缺陷影响糖代谢中的酶活性，如:葡聚糖体肌病、磷酸丙糖异构酶缺乏症、己糖激酶缺乏症、Lafora病等，亦可以归为糖代谢疾病，本文暂不详述。代谢性疾病累及肌肉时常表现为肌无力，活动耐量下降及与运动相关的症状，结合生化检查及组织学表现可进一步考虑,同时分子学诊断是代谢性疾病的一重要临床工具。探索新的致病基因及其相应的病理机制、临床特点及实验室检查是我们对糖原累积病的诊治进一步的需求。

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1003-2754(2017)10-0957-04

R741

2017-06-09；

2017-09-28

(南昌大学第二附属医院神经内科,江西 南昌 330000)

漆学良，E-mail：qixueliang766@163.com