脑淀粉样血管病研究现状

崇丽宁综述， 李继梅审校

脑淀粉样血管病研究现状

崇丽宁综述， 李继梅审校

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是由淀粉样蛋白沉积在脑皮质、皮质下及软脑膜动脉的一种常见于老年人的脑小血管病，主要累及中小动脉，很少累及静脉，临床上以反复性多发性脑叶出血、认知功能减退等为主要表现[1]。β淀粉样蛋白(Aβ)在脑血管壁上过量沉积是其主要发病机制。CAA已成为老年人自发性脑出血的常见病因之一，CAA相关性脑出血至少约占自发性脑出血的20%[2]。CAA的患病率及严重程度随着年龄的增长而增加，约50%的老年人存在脑血管淀粉样变，超过40%的CAA相关性脑出血的患者存在认知功能减退[1]。近年来随着影像学的发展及分子生物学的新发现，对CAA有了新的认识。由于脑淀粉样血管病相关性脑出血有较高的致残率和死亡率，明确发病机制及早期诊断，对患者的治疗及预后具有重要意义。

1 发病机制

1.1 基因突变 CAA分为散发型和家族型。目前发现存在主要有以下两种基因突变类型： 冰岛型CAA：20号染色体半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C，Cys C)基因突变导致第61位点上的亮氨酸被谷氨酸替代，形成的变异型半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可促进淀粉样蛋白形成，沉积于颅内小动脉[3，4]。荷兰型CAA:21号染色体APP基因693位密码子发生了G-C的单一点突变，致使Aβ第22位谷氨酸被谷氨酰胺替代，导致脑膜皮质血管Aβ沉积[5]。家族型主要为常染色体显性遗传，此类患者发病年龄早，临床表现更重[6]。散发型CAA也可能与系统性原发性或继发性淀粉样变性相关[7]，在神经系统外的其他器官也能检测到淀粉样变性[8]。补体受体1(CR1)基因是另一个与散发型CAA相关性脑出血、病理进展有关的基因，CR1的单核苷酸多态性与Aβ在脑血管和脑实质中的沉积有关，具体作用机制尚不明确[9]。

1.2 Aβ沉积 Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)连续裂解产生，主要来源于血液循环、血管平滑肌细胞或神经细胞[10]。Aβ主要沉积于脑叶皮质和软脑膜动脉，受累的血管逐渐出现纤维素样坏死、微动脉瘤、血管管腔狭窄和炎性细胞浸润[11]。Aβ不仅减少紧密连接蛋白claudin-1和claudin-5的表达，并且增加基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达，这些蛋白参与细胞外基质的降解及重塑、损害血管壁的完整性、增加病变血管的脆性[12]。Aβ沉积于血管壁主要因其清除受损所致。目前认为脑血管中Aβ主要的清除途径有以下几种：(1)血管周围间隙为颅内代谢产物排出途径之一，血管搏动为Aβ经间质排出的必要动力，而血栓形成、动脉粥样等血管损伤可减弱这种清除动力，致使Aβ在血管间隙中累积，造成血管壁改变，血管弹性降低，反之又影响Aβ清除，形成恶性循环，这也恰恰解释了为何随着年龄增长，CAA患病率和严重程度增加[10]。此外，血管周围间隙扩大也可影响Aβ经间质清除[13]。(2)血液中的巨噬细胞参与清除血管以及脑组织中的Aβ，但Aβ可以诱导巨噬细胞凋亡，使其滞留于血管壁[14]，进一步损害内皮细胞介导的Aβ向血液循环的主动转运，加速CAA的发展[15]。(3)血脑屏障的低密度脂蛋白受体、清道夫受体参与受体介导的管腔中Aβ经血脑屏障转出途径，有效地调节代谢产物和营养物质在脑实质和血管之间的交换，但如果Aβ量过多，超过低密度脂蛋白受体、清道夫受体的转运饱和度，Aβ不能顺利通过血脑屏障而沉积在血管壁上。(4)阿尔茨海默病的淀粉样蛋白主要为42个氨基酸组成的蛋白(Aβ42)，CAA的淀粉样蛋白主要为40个氨基酸组成的蛋白(Aβ40)，Aβ40与Aβ42比值增加可加速Aβ由脑实质向血管的转运，这可能与Aβ的溶解度增加有关[6]。且受体介导的Aβ的转运，动脉优于静脉，小血管优于大血管[16]。(5)酶降解作用：早老素-1、脑啡肽酶转化生长因子-1可降解Aβ，如果脑内降解Aβ的酶类减少，则会造成Aβ的过量沉积，主要多见于散发CAA患者[17]。

1.3 载脂蛋白(ApoE) ApoE是一种保持机体脂质代谢平衡的脂蛋白复合物，通过与细胞表面受体结合调节脂质转运。ApoE有3大等位基因：ε2、ε3、ε4，每一个氨基酸的替换都可改变ApoE的功能，故其基因多态性是散发型CAA的遗传危险因素[18]。ApoEε4可促进脑内沉积的Aβ聚集，使原受累血管淀粉样变性加重。而ApoEε2可使血管壁结构发生改变，增加血管壁的脆性，从而增加CAA相关脑出血的风险[19]。ApoEε2、ε4两个等位基因异构体还可以相互作用，与血肿扩大、复发性出血有关，若同时存在两个等位基因异构体则提示临床预后较差[18]。

1.4 炎症机制 CAA主要引起单核细胞和巨噬细胞浸润的炎症反应，而这与淀粉样蛋白疫苗引起的自身免疫性炎症相似[20]。在一些CAA患者的脑脊液中可发现自身Aβ抗体增高[21]，这些均提示自身免疫反应可能参与了CAA的发生，CAA引起的炎症反应与中枢神经系统原发性血管炎密切相关[22]。也有研究表明，Aβ可以促进血管平滑肌细胞表型转换，增加其对炎症环境的敏感性，在炎症周围发现巨噬细胞和CD4+T细胞聚集[23]。CAA患者的脑血管平滑肌细胞可表达补体C1qB、C1r、C1s、C2、C3和C4等，通过补体经典活化途径和级联放大，引起平滑肌间质中沉积的Aβ炎性反应，破坏血管的完整性[24]。

1.5 反馈机制 Aβ和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)通过相互作用抑制Aβ在脑血管的沉积，当这种作用失去平衡就可促进CAA的发展[25]。

2 病 理

CAA病理变化是Aβ沉积引起的脑血管的病变。Aβ可沉积于血管壁，也可在脑实质内沉积形成的淀粉斑，这与阿尔茨海默病的病理改变相似，而且两者有共同的危险因素-高龄和ApoE基因型[19]。Aβ易沉积在血管分叉或末梢处[26]，最初沉积于皮质、软脑膜小动脉的中膜、外膜及平滑肌细胞，使血管壁增厚，管腔狭窄，随着疾病进展，平滑肌细胞变性丢失，血管中外膜分离、小动脉扩张、微动脉瘤形成，此为CAA相关性脑出血及微出血的病理基础[10]。随后发生微出血，血液分解产物也随之沉积在血管周围间隙[27]。Aβ也可沉积于血管周围间隙，组织病理发现沉积物周围有多核巨细胞存在，引起透壁或非透壁性炎症[22]。根据淀粉样蛋白浸润的严重程度，CAA血管病变分为3度： 轻度：Aβ只沉积在血管中膜，无明显的平滑肌细胞破坏； 中度：Aβ浸润血管中膜，使其较正常明显增厚，平滑肌细胞明显减少； 重度：Aβ大量广泛沉积于血管壁，甚至浸润血管壁全层，平滑肌细胞缺失，微动脉瘤形成，甚至可见血管壁渗血[16]。

3 临床及影像学表现

3.1 临床表现 脑血管淀粉样变是以反复脑出血、进行性认知功能下降、短暂性神经功能障碍为主要临床表现[6]，脑叶出血是CAA最常见的表现形式。认知功能下降可先于症状性出血发生。轻度CAA可存在于正常的老年人脑中而无任何临床症状，但影像学检查可能已经存在微出血等相关改变。重度CAA的急性临床表现为反复和/或多发的脑叶出血、快速进展性认知功能减退和短暂性神经功能缺损等。随着病情的发展，出血发生率升高。脑出血的表现取决于受累血管壁的薄厚，厚壁血管多引起微出血，薄壁血管多引起症状性脑出血[28]。脑血管淀粉样变相关性脑出血不同于高血压性脑出血，好发部位为脑叶，常见于颞顶枕叶，额叶次之，而丘脑、脑干和基底节区深部灰质很少受累[29]，但CAA相关出血也可发生在非脑叶区，目前已知小脑中的血管也存在Aβ沉积，只是少见而已[19]。有研究表明CAA是老年人非外伤性蛛网膜下腔出血(SAH)的常见原因[30]。CAA患者可反复出现短暂性神经功能缺损症状，其原因除缺血外，可能系皮质微出血和自发性脑凸面蛛网膜下腔出血(cSAH)所致，此时临床若使用抗血小板或抗凝药物，可能增加CAA患者的脑出血或加重出血的风险[31]。CAA相关炎症所导致的临床表现常为亚急性，主要表现为头痛、癫痫、亚急性认知功能减退[22]。蛛网膜下腔出血后含铁血黄素的沉积对脑细胞具有刺激作用，可引起局灶性癫痫发作，故CAA相关出血合并癫痫者更常见。微出血或CAA相关炎症可触及颅内痛敏结构引发头痛[31]。

3.2 影像学特点 CAA相关血管病变的MRI影像学特点包括脑微出血、脑白质疏松、脑凸面蛛网膜下腔出血、皮质表面铁沉积[6]、较小的皮质或皮质下梗死及半卵圆中心扩大的血管周围间隙[31]。近年来发展的磁共振梯度回波T2加权像(T2*WI)或磁敏感加权成像(SWI)提高了微出血的检出率，影像表现为直径<5 mm圆形斑点状低信号或信号缺失，周围无水肿，这通常是<200 μm的血管破裂所致[16]，尤其发生在脑叶的微出血[32]。但微出血在脑中的分布并不均匀，主要存在于大脑皮质区域，脑干和基底节相对少见，但在某些严重的CAA患者，微出血在深部灰质区域亦可发现[33]。T2*WI对脑表面铁沉积和巨噬细胞中含铁血黄素的检出也较敏感[16]。T2*WI或SWI还可显示炎症相关的软脑膜增厚和局部水肿[31]。

4 诊 断

尸体解剖病理是CAA诊断的金标准，目前尚无临床可用于确诊的Aβ血清标志物，ApoE基因型测定也并不是CAA的诊断条件[19]。2010年修订的波士顿CAA诊断标准：(1)尸检确诊的CAA：尸检病理证实为脑叶、皮质或皮质-皮质下出血和严重血管淀粉样物质沉积，没有其他疾病的病理改变；(2)组织病理学证实的很可能的CAA：临床资料和病理组织(清除的血肿或皮质活检标本)证实为脑叶、皮质或皮质-皮质下的特征性出血和仅有某种程度的血管淀粉样沉积，没有其他疾病的病理改变；(3)很可能的CAA：年龄≥55岁,临床资料及MRI或CT显示：局限于脑叶、皮质或皮质-皮质下的多发出血(包括小脑)，或单个脑叶、皮质或皮质-皮质下出血和局灶性或弥漫性脑表面铁质沉着(superficial siderosis，SS)，没有其他原因引起的出血；(4)可能的CAA：年龄≥55岁,临床资料及MRI或CT扫描显示：单个脑叶、皮质、皮质-皮质下出血，或局限性或弥漫性SS，没有其他原因引起的出血[32]。所有大于55岁的自发性脑叶出血患者，即使患有高血压，仍应考虑CAA的可能，因高血压和CAA可共同存在，复发性脑叶出血患者更应考虑该诊断。T2*WI或SWI对无症状性微出血的检出，增加了CAA波士顿诊断标准的敏感性[19]。

5 系统性淀粉样变

原发性系统性淀粉样变性的淀粉样蛋白来源于浆细胞的单克隆血清蛋白，其导致器官损害的机制尚不清楚。淀粉样变性常累及多个器官，包括脑、神经、肌肉、心脏和肾脏等，可出现多系统损害症状，累及脑时可出现广泛淀粉样病变[34]，需要与CAA鉴别，充血性心力衰竭和肾病综合征是其死亡的主要原因。该病诊断较困难，实验室检查、肌电图和病变部位的组织学检查可协助诊断。此病预后不佳，但激素治疗可增加存活率[8]。

6 治疗及预后

至今脑淀粉样血管病尚无统一的治疗方案，多以对症治疗为主。对CAA相关的脑出血患者，治疗原则与高血压脑出血相同，出血量少且症状较轻者以内科治疗、对症支持治疗为主。但无论任何形式的脑出血，早期有效控制血压有利于减少急性期血肿的扩大，血肿扩大多发生在症状出现的3 h内，很少超过12 h[16]。出血量多且严重危及生命者应积极采取手术治疗为主，主要以清除血肿为主，从而防止血肿扩大，减少周围组织水肿，改善局部灌注，挽救缺血半暗带。目前内镜下脑出血立体定向吸引术和CT引导下穿刺术等外科微创手术较传统血肿清除术的术中及术后不良事件发生少，但尚缺乏长期预后的研究[16]。但有些严重淀粉样病变患者脑内血管弥漫性改变，血肿清除后不易止血，且易发生再出血，这类患者手术治疗预后较差，术中止血和术后出血是其死亡的主要原因。伴有痴呆症状者，可应用多奈哌齐和加兰他敏等药物对症治疗，可适当改善血管性痴呆，而美金刚和卡巴拉汀对其作用较差[10]。对于CAA相关性炎症反应，免疫抑制治疗效果较好，包括糖皮质激素和免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤或霉酚酸酯[22]。经病理证实存在炎性改变的CAA患者，多数对免疫抑制治疗有良好的反应[35]。很可能的CAA患者，则根据经验予免疫抑制治疗，目前尚无统一标准[20]。接受免疫抑制治疗的患者，1～2 w可见临床症状明显改善，磁共振显示脑白质疏松明显减少[10]。若3 w内对高剂量糖皮质激素无效，也可改为静脉注射免疫球蛋白，治疗持续时间根据个体化临床情况而定。有报道指出，大多数免疫抑制治疗患者，少有复发性脑出血发生[20]。由于目前CAA无明确有效的治疗方法，预防则尤为重要，对于可疑诊断CAA的患者，当因其他疾病需进行抗凝或抗血小板治疗时，应充分合理评估其风险及获益。

有研究表明，在未出现症状的CAA合并房颤患者，抗凝治疗带来的出血风险大于房颤导致缺血性卒中的风险[36]。高血压虽非CAA进展的危险因素，但却可以增加CAA相关出血的风险。因此有效控制血压可减少脑出血的发生。CAA患者的预后与血肿的体积及部位有关，但当出现认知功能损害、年龄>75岁、术前格拉斯哥评分≤8分，脑室扩大，则提示预后不良[16]。高龄患者、短期内有大量出血或复发性出血的患者则预后更差。

7 结 语

CAA已成为严重威胁老年人身体健康的常见病因之一，早期诊断及预防具有重要意义。T2*WI和SWI对无症状性微出血的检出可提高CAA的诊断率。故临床上对发生卒中和认知功能障碍不能除外CAA的老年患者应常规完善T2*WI或SWI序列检查，评估脑出血或出血加重的风险，合理使用抗血小板及抗凝药物的使用。

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1003-2754(2017)10-0954-03

R743

2017-06-08；

2017-09-28

(首都医科大学附属北京友谊医院神经内科，北京 100032)

李继梅，E-mail：jimeili2002@163.com