MMP-9基因与食管癌发生、发展的研究进展

李波 李德川

MMP-9基因与食管癌发生、发展的研究进展

李波 李德川

基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是MMPs家族的主要成员之一。近年来的多项研究提示MMP-9过度表达可能是引发食管癌的原因之一，并与食管肿瘤的分化、侵袭、转移、分期和预后等密切相关，可以作为食管癌临床诊断和治疗的新靶点。本文综述了近年的相关文献，旨在初步探讨MMP-9在食管癌中的基础研究结果和临床应用可能。

基质金属蛋白酶-9 食管癌 预后

食管癌是我国目前常见的消化道恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、转移发生早、患者生存质量差及明显的区域发病等特点。根据2015年的统计数据，全国范围内共有47.79万例新发食管癌和37.50万例死亡病例，发病率和死亡率分别位居第三位和第四位[1]。随着现代生物技术及医疗手段的快速发展，食管癌的诊断和治疗都已取得了较大进步，但整体来讲仍是预后较差的肿瘤之一，总体5年生存率在20%左右[2]。目前食管癌的防治工作依然艰巨，近年来国内外开展了许多基础研究寻找早期诊断、个体化治疗及评估预后的新型有效靶点，基质金属蛋白酶-9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）就是其中的热点之一。

1 MMP-9基因

MMP-9基因定位于20q13.12，含有7 654个碱基，其编码的MMP-9蛋白由707个氨基酸构成，相对分子质量为78 458Da。MMP-9作为MMPs家族的主要成员，参与了创伤修复、血管形成、炎症反应及结缔组织病等多种生理病理过程。在肿瘤学研究方面，因其可降解细胞外基质(extracelluar matrix，ECM）和基底膜中成分，使肿瘤细胞突破原发部位而发生侵袭和转移，从而在肿瘤侵袭转移、间质血管新生中发挥重要作用[3]。

2 MMP-9基因与食管癌发病

Herszenyi等[4]分析了处于食管腺癌不同演进阶段的51例病例，包括正常食管、反流性食管炎、Barrett食管、食管腺癌共4组类型，结果发现MMP-9基因的表达量在正常食管组织→Barrett食管→食管腺癌组织这个顺序上呈明显上升趋势，组间存在统计学差异，因此认为MMP-9基因表达增加是促使食管发生癌变的早期事件。Davelaar等[5]则在食管细胞株和小鼠模型上进行验证，发现Barrett’s食管和腺癌细胞株中MMP-9的表达明显高于正常细胞株，并提出将MMP-9检测作为鉴别食管癌和增生性食管炎标志物的可行性。Wu等[6]对264例食管鳞癌患者和健康对照者进行了MMP-9基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）分析，发现病例组和对照组间MMP-9基因的p574R多态性存在显著差异，与p574R CC基因型相比，p574R GG基因型罹患食管鳞癌的风险显着增加（OR：4.08，95%CI：1.58~10.52，P=0.00）。相较于 279R-574P 单倍型，279R-574R 单倍型（OR：3.52，95%CI：1.99~6.25）和 279Q-574P 单倍型（OR：2.16，95%CI：1.07~4.35）也可明显增加食管癌的发病风险。

3 MMP-9基因与食管癌进展

Gu等[7]采用免疫组化法检测了208例食管鳞癌组织中MMP-9基因表达情况，发现49.0%的患者存在MMP-9基因的过度表达，结合临床资料分析提示MMP-9基因的高表达与肿瘤分化程度（P=0.001）、血管浸润情况（P=0.027）和淋巴结转移情况（P=0.027）相关。Li等[8]用组织芯片法对比检测了58例食管鳞癌组织和癌旁正常组织，发现60.3%的肿瘤组织存在MMP-9基因高表达，与癌旁正常组织中8.9%高表达率存在显著差异，然后他们用免疫组化法进一步检测了70例食管鳞癌组织标本中MMP-9蛋白的表达情况[9]，发现MMP-9蛋白高表达与肿瘤分化程度（P=0.003）、淋巴结转移情况（P=0.016）相关。这些结果均提示MMP-9基因的高表达与食管肿瘤的分化形成和局部进展明显相关，MMP-9基因高表达可能是食管癌发生、发展在分子水平上的一个启动机制或中间环节。El-Kenawy等[10]还发现在MMP-9基因高表达患者中，其肿瘤局部微血管密度明显大于MMP-9基因低表达患者（P=0.002），并发现MMP-9基因表达的高低能反映肿瘤细胞的侵袭能力，同时可为诊断不同的病理类型提供参考，这也间接提示MMP-9基因作为食管癌肿瘤标志物的可能性。

4 MMP-9基因与食管癌预后

Tanioka等[11]采用免疫组化法检测了55例食管癌（包括鳞癌和腺癌）组织中的MMP-9基因表达情况，同时对其病例进行随访和生存分析后发现MMP-9基因高表达的患者总体生存率明显低于MMP-9基因低表达的患者，结合病理分析其原因为MMP-9基因过度表达导致淋巴结转移和远处转移发生概率增加所致。Gu等[7]的研究结果也存在类似上述生存率上的差异，提示食管癌患者MMP-9基因的高表达与不良预后有关。Zhang等[12]将226例食管鳞癌患者的随访情况与MMP-9 SNP进行相关的生存分析，结果发现携带MMP9-1562 CC基因型的患者较MMP9-1562 TT基因型预后较差（HR=2.97，95%CI：1.25-6.87，P=0.005）。Zeng 等[13]对2000-2011年35项研究共2 442例食管癌患者进行Meta分析，发现MMP-9基因的表达情况与肿瘤分化、浸润深度、淋巴结转移、血管浸润和预后情况等显著相关，生存分析更是提示MMP-9基因表达是食管癌患者预后的独立预测因子。

综上所述，MMP-9基因的表达情况与食管癌发生、发展的多个环节显著相关，但这种关联只用其单纯的酶解功能显然不能完全解释，因此很多研究者希望能在作用机制和信号通路上进行进一步的研究。Allott等[14]在食管腺癌患者组织标本研究中发现MMP-9基因过表达与p53基因表达下降相关。Fung等[15]则认为MMP-9的过表达可抑制E-钙黏蛋白的活性，从而导致肿瘤细胞容易发生转移。但以往的这些研究也仅仅是提示MMP-9基因与部分肿瘤标志物或信号通路存在关联[16-17]，进而导致肿瘤进展的可能性，但这些关联尚未形成一套完整成熟的体系，不具备强有力的证据，因此有待于从基因和分子水平上进行进一步的研究。

另外，在其临床应用方面，亦有研究人员已经作了部分的尝试。例如建立用ELISA检测患者外周血清中MMP-9蛋白浓度来诊断食管癌的方法，其实验结果证实有70%~75%的灵敏度，如果加上SCC－Ag的联合检测，灵敏度可提高至92%~97%，这些结果提示MMP-9有可能作为提示诊断的标志物[18-19]，但考虑到MMP-9基因生理作用的广泛性，其准确性有待探讨。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2016-906

310022 杭州，浙江省肿瘤医院肿瘤外科

李德川，E-mail：dechuanli@126.com

2016-10-22）

马雯娜）