脑小血管病相关危险因素分析及早期干预策略

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脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指颅内小血管的各种病变导致的临床、认知、影像学和病理表现的综合征。脑小血管主要包括小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉，它们是脑组织的供血基本单位，对维持脑功能有重要作用[1]。该病起病隐匿，临床表现复杂多样，不易识别，因此分析其相关危险因素，尽早发现并进行干预尤为必要[2]。

1 CSVD相关危险因素分析

1.1 CSVD与同型半胱氨酸(Hcy)的相关性 同型半胱氨酸是蛋白质代谢过程中的降解产物。正常时，血液中的Hcy在酶和维生素B6、叶酸的存在下参与机体转硫基、转甲基过程，并被降解为半胱氨酸，转换为部分蛋白质。当机体新陈代谢出现障碍时，Hcy因无法降解而在体内聚集，导致高同型半胱氨酸血症。高浓度的Hcy可对血管内壁造成损害，使血管内膜增厚、粗糙、斑块形成，管腔狭窄甚至管腔阻塞，动脉供血不足，导致动脉粥样硬化。研究表明，高Hcy是CSVD的独立危险因素，尤其与伴有认知功能障碍的CSVD密切相关[3]。

陈建媚等[4]、何昕等[5]将CSVD病人分为认知功能正常组(甲组)和认知功能障碍非痴呆组(乙组)，并选同期健康体检者作为对照组，通过检测其血浆Hcy水平、hs-CRP水平，研究均发现：①高龄、吸烟、饮酒及较低的受教育年限是CSVD的危险因素；②甲乙两组病人的Hcy水平、hs-CRP水平均高于对照组，且乙组高于甲组，说明Hcy及hs-CRP水平升高为CSVD发生的相关因素，并且Hcy升高是早期认知功能障碍的重要表现；③两组病人蒙特利尔评估量表(MoCA)评分均明显低于对照组，乙组低于甲组，蒙特利尔评估量表总分评价病人认知功能障碍有重要价值。

1.2 CSVD与血压变异性的相关性 近年来对CSVD危险因素的研究逐渐增多，在诸多研究中，一致认为年龄与高血压是CSVD的重要危险因素。随着年龄的增长，动脉硬化程度逐渐加重，管腔变窄，脑血流量减少。同时长期的高血压使颅内血管自动调节压力的作用减弱，血管脆性增加，易引起小血管分布区域的缺血性改变[6]。提衍丽[7]的研究也表明，高舒张压和高收缩压对CSVD致认知功能障碍有影像，高收缩压是CSVD致认知障碍的独立危险因素。

有研究者发现除了高血压之外，还有一个新的评价指标——血压变异性(BPV)是CSVD的危险因素。BPV指的是一定时间内血压波动的程度[8]。LEE等[9]对急性腔隙性脑梗病人血压进行检测，发现血压波动与认知功能损害相关，尤其是额叶功能损害病人，并且高舒张压对认知功能有很高的预测作用[9]。Diza等[10]提出非洲裔美国人BPV升高与血管内皮功能下降以及血管平滑肌对NO的反应有关。Lau等[11]发现长期血压波动增加使WMLS患病风险升高。长期高血压使血管调节能力减弱，加之频繁的血压波动，使血管压力调节作用更弱，加重了腔隙性脑梗死及脑白质变性。

1.3 CSVD与C-肽水平的相关性 高血糖是公认的动脉粥样硬化的危险因素。较高的血糖水平导致机体对胰岛素产生抵抗，机体促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，造成高胰岛素血症。控制升高的胰岛素水平对临床有重要的指导意义。C-肽是胰岛β细胞的分泌产物，因其不受外源性胰岛素的影响，多被用于研究的功能，客观反映血浆胰岛素水平。毕学超[12]通过对149例脑血管病病人的C-肽水平进行测定发现，脑血管病病人更易出现较高的胰岛素水平，并且较之大血管疾病，C-肽水平与脑小血管病相关性更密切，尤其是腔隙性脑梗死病人，这可能是因为脑小血管内皮细胞对胰岛素的有丝分裂及代谢更加敏感。

1.4 CSVD与血脂的相关性 血脂包括甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇等。高脂血症病人脂质在血管内皮细胞沉积，促进动脉粥样硬化，易引起脑血管病变。孔祥增等[13]以高血压病、糖尿病、高脂血症等为自变量行多因素Logistic回归分析，结果显示高脂血症是CSVD病人认知功能损害的危险因素。叶虹等[14]对163例CSVD病人进行危险因素分析，发现①高胆固醇血症与CSVD发生的相关性有统计学意义，而高三酰甘油血症与CSVD之间无统计学意义；②二分类Logistic回归分析显示，对CSVD的发生有显著影响的为高胆固醇血症病人。

2 早期干预策略

2.1 西医干预措施 目前对CSVD的治疗无任何指南做出特别说明，但CSVD造成的危害不得不让我们引起重视。对CSVD的治疗主要以进行二级预防为主，以降血压、抗栓抗凝、调节血脂为主要干预措施[15]。长期较高的血压水平及频繁的血压波动，都可加重动脉硬化程度，使得患CSVD的风险大大增加。因此，积极控制血压，减少血压波动，能有效干预CSVD。临床在抗凝治疗中，一般选择单药阿司匹林，对部分不能耐受者，选择氯吡格雷代替，有时也可二药联合应用。由于CSVD病人已出现血脑屏障和神经血管单元的破坏，因此抗凝、抗血小板治疗的效果受到影响，而且发生出血的风险也有所增大[16]。一项关于皮质下腔隙性梗死的二级预防研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林使出血风险加大[17]。这些都提示在抗凝治疗时一定要慎用抗血小板药物。赵玲等[18]通过观察阿托伐他汀对CSVD病人认知功能的影响，发现经过阿托伐他汀治疗后的病人，血浆中hs-CRP水平较之前下降，MoCA评分较之前提高，可见他汀类药物可减轻CSVD病人认知损害程度，其机制可能与调节血脂、稳定斑块、抑制血管炎性因子水平有关。除此之外，还需要积极控制血糖、同型半胱氨酸、吸烟、饮酒等可干预的危险因素。

CSVD病人往往出现认知功能障碍，而目前还没有药物批准用于治疗血管性认知功能损害。多项临床实验证实，尼莫地平具有改善认知功能障碍的作用。尼莫地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其脂溶性较高，易于透过血脑屏障。它可以作用于脑血管，改善脑部血流灌注，抑制细胞的钙内流，也可以缓解神经细胞内钙超载，对神经损伤有保护作用。杜鹃等[19]、周桂娟等[20]临床随机证明，对于CSVD伴发认知功能障碍病人，在尼莫地平治疗一段时间后，病人的认知功能明显改善，MoCA评分均较对照组及治疗前提高。国外研究者Pantoni通过一项对皮质下血管性痴呆病人的随机双盲试验，评价尼莫地平治疗该病的疗效及安全性，结果表明，尼莫地平对皮质下VAD有一定的益处。而且该研究的安全性分析表明，在高风险人群中，尼莫地平可能保护心血管并发症[21]。

2.2 中医干预措施

2.2.1 脑小血管病病机分析 一般认为本病属中医学“痴呆”“健忘”“眩晕”等范畴，病机复杂，但不外乎虚实两端，病位在脑，涉及肝、肾、心、脾，病理性质为本虚标实，以肾精亏虚为本，痰瘀阻窍为标。脑为髓海，主司精神、意识、思维、记忆、情感等，清代王清任通过长期的观察实践，发现并明确提出了“灵机记性不在心在脑”。脑髓充足，则人精力旺盛、思维敏捷、反应迅速，脑髓不足，可出现眩冒、善忘、懈怠、嗜卧等症状。《灵枢·海论》：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”[22]。肾藏精，主骨生髓，脑髓赖肾精发育形成，并受肾精濡养。肾精充盈，则脑髓得养，脑的功能得以正常发挥。《灵枢·经脉》提到：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。 唐容川也在《内经精义》中提到：“事物所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经。益肾生精化为髓，而藏于脑”[23]。痰瘀是本病重要的病理因素，王清任在《医林改错》中说道：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。再加之人们饮食结构的改变，平素多食肥甘厚腻、膏粱厚味之品，使得人们多为痰湿体质，患病也多以痰湿为患，痰浊内阻，上犯清窍，壅滞经络，使脉络不畅，血行瘀滞，日久形成痰瘀互结。痰瘀阻窍，神机失用，蒙蔽神明，最易出现认知功能障碍[24]。

2.2.2 辨证施治脑小血管病 霍清萍教授认为肾虚是本病的主要病机，“脑为髓之海”，“肾主骨生髓”，中年之后，肾气渐衰，髓海空虚，脑络失养，易于发为本病。《灵枢·口问》提到：“若肾精亏虚，无以化髓充脑，则脑转耳鸣、 善忘迟滞、呆钝愚笨”。故治疗该病应从肾论治，其创制的稳消Ⅲ号方，由肉苁蓉、益智仁、丹参、地龙、郁金等组成，共奏补肾益髓、化瘀通络之效，标本兼顾，取得了较好的临床效果[25-26]。黄润超等[27]提出脑小血管类似于中医所说的“络脉”，络脉为病多表现出“易滞易瘀”的特点，因此脑小血管病多与瘀血有关，瘀血滞于脑络，气血运行不畅，脑络失养，神机失用，发为本病。化瘀通络汤对CSVD致认知功能障碍的近远期疗效观察显示其临床疗效满意，可有效延缓CSVD致认知功能障碍的速度，方中毛冬青、当归、川芎、赤芍等活血化瘀，地龙熄风通络，共奏活血通络止痛之效。

西医对CSVD的治疗尚无特效疗法，多以干预危险因素及对症治疗为主，但有些药物往往伴随一些不良反应。中医学对本病的病因病机以及辨证论治方面取得了较大进展，为临床治疗提供了很多有价值的思路，治疗本病以补肾培元为主，并兼顾活血化瘀、通络止痉等方法，且毒副作用较小，在治疗CSVD中发挥着独特的优势。

3 小结与展望

CSVD起病隐匿，不易发现，致残率与致死率较高。近年来CSVD的发病率逐年上升，其所带来的问题也受到越来越多的关注。关注CSVD的危险因素，针对其病因、危险因素及早地进行预防和治疗，是今后工作的主要方向。采取中西医结合的方法治疗CSVD，使得该病得到有效的治疗，对家庭及社会具有长远的意义。

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