激素依赖性皮炎研究进展

詹炜，唐先发，杨森

（安徽医科大学皮肤病研究所/安徽医科大第一附属医院，合肥230022）

·综述·

激素依赖性皮炎研究进展

詹炜，唐先发，杨森

（安徽医科大学皮肤病研究所/安徽医科大第一附属医院，合肥230022）

随着糖皮质激素应用的日益广泛，相应的不良反应也日益明显，尤其是因糖皮质激素外用制剂的不当使用及含激素化妆品、面膜等的滥用导致的糖皮质激素依赖性皮炎（激素依赖性皮炎）的发病率逐年增高，引起医学工作者的广泛关注。其主要诱因是糖皮质激素外用制剂的长期不当使用及含激素化妆品、面膜等的滥用。其发病机制尚不完全明确，已知的主要发病机制是表皮屏障功能受损。但国内外对于激素依赖性皮炎的很多认知仍存在不小的差异，其诊断依据等仍有待研究以达成统一的标准。

糖皮质激素；皮炎；病因

糖皮质激素依赖性皮炎是因长期外用糖皮质激素，停药后导致原有皮肤病复发、加重，迫使患者再次使用糖皮质激素的一种皮肤炎症性疾病。其发病率也随着糖皮质激素的广泛应用而日益增高，已成为目前皮肤科最常见的疾病之一。由于临床工作者对其认知尚有许多不足，以及激素依赖性皮炎本身的顽固性，使得在治疗上有很大的困难。本文就国内外学者对激素依赖性皮炎的发病原因、发病机制、诊断和治疗的研究做一综述，以期提高临床工作者对激素依赖性皮炎的认知以及诊断、治疗的能力。

1 发病原因

激素依赖性皮炎是因为激素的滥用、误用引起的皮肤炎性改变，国内外学者总结激素依赖性皮炎临床表现主要有①皮肤潮红、变薄，伴毛细血管扩张；②痤疮样皮炎：粉刺、丘疹及脓疱；③色素沉着；④皮肤老化：皮肤干燥、脱屑、粗糙甚至萎缩；⑤毳毛增粗变长。自觉症状有灼热、瘙痒、疼痛、光敏感及紧绷感等[1]。国外根据其分布情况可分为口周型、面部中央型及弥散型[2-3]。其发病原因概述如下。

1.1 含激素的外用药物制剂随着激素应用的推广，含激素的药物制剂日益增多[4]，如各种激素外涂药物，中草药膏等，如皮康王（复方酮康唑软膏）、皮炎平（复方醋酸地塞米松乳膏和糠酸莫米松凝胶）、肤轻松（醋酸氟轻松乳膏）等。有调查研究显示，在怀疑患者可能为过敏性皮肤病时，大多数皮肤科医生会选择使用激素作为主导药物[5]。当医师对各类激素制剂使用的适应证掌握不准，或患者对激素制剂缺乏认知而滥用，就极易引发激素依赖性皮炎。

1.2 含激素的化妆品、面膜市场上许多化妆品、面膜添加了激素，使用后使面部色素减退以达到美白效果，而激素早期的明显治疗效果会鼓励患者继续使用，而不去征求医师的意见，导致长期应用。在治疗的戒断过程中，缓解再复发会形成一个恶性循环，形成激素依赖性[6]，极易引发面部激素依赖性皮炎。

1.3 含激素的祛痘祛斑等功效性护肤品市场上许多具有祛斑、祛痘、平痘印等功效的护肤品常常添加激素，以增加短期治疗效果，但后果往往是导致激素依赖性皮炎。

1.4 心理因素及物理化学刺激外用激素过程中，如果有物理化学等方面的不良刺激，如日晒、外用刺激性制剂等，更易形成激素依赖性皮炎。

2 发病机制

2.1 皮肤屏障功能受损表皮和真皮变薄：由于激素会抑制细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成和有丝分裂，抑制角质形成细胞的增殖和分化，导致透明角质层颗粒形成减少最终使角质层变薄。同时，激素的抗有丝分裂作用使蛋白合成减少，从而减少了胶原的合成，致真皮变薄[7]。表皮血管也会因此显露，长期受激素收缩血管作用的影响后，形成毛细血管扩张。而毛细血管扩张引起面部潮红可能与轴突反射有关[8]。

2.2 激素会影响角质形成细胞增殖和分化，影响角蛋白、中间丝聚合蛋白的分化及影响角化桥粒、角质形成细胞间质的形成，使桥粒密度下降，板层小体减少，角质层内聚力及完整性异常，导致皮肤表面屏障功能受损，表皮水分损失（TEWL）、pH值等均会增高。Danby等[9]通过一项随机临床试验证实，长期外用0.1%戊酸倍他米松导致丝聚蛋白、吡咯烷酮羧酸、咪唑丙烯酸下降。

2.3 皮肤屏障功能受损可活化白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1α（IL-1α）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（GSF）等炎性细胞因子，进一步诱发并加重皮肤炎性反应[10]。

2.4 表皮内糖皮质激素受体α（GR-α）在此过程中也起到重要作用：激素依赖性皮炎患者糖皮质激素受体α密度增高，但其与糖皮质激素的亲和力下降[11]，可见表皮为外用激素的主要靶位。

2.5 长期大量的外用强效或超强效糖皮质激素制剂可能与导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制有关[12]。

2.6 微生物感染已知的与激素依赖性皮炎有关的微生物有痤疮丙酸杆菌、梭杆菌属、革兰阴性杆菌、葡萄球菌、链球菌、毛囊蠕形螨等。微生物的滋生与表皮屏障的受损关系密切，另外，激素会减少中性粒细胞，抑制皮肤巨噬细胞功能，影响朗格汉斯细胞的作用，使皮肤局部免疫功能下降，促使酵母菌等微生物的过度增殖。微生物产生抗原，介导免疫反应，释放炎症介质，加重皮肤炎性反应[13]。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 国外学者尚未将激素依赖性皮炎作为独立疾病予以命名，而是将因长期使用激素引起的面部皮炎命名为玫瑰痤疮样类固醇皮炎、口周酒糟鼻样皮炎、外用激素痤疮、红脸综合征等，或将激素依赖性皮炎归于原发病，如国外学者将口周皮炎分为激素型和非激素型[2-3]。已知的国外诊断指南包括：长期局部外用激素；外观可呈火红色、附有鳞屑；有炎症性红斑、丘疹、脓疱；有皮肤萎缩和毛细血管扩张；停用激素后有反弹现象[14]。同时具备以上条件则不难诊断为激素依赖性皮炎。

3.2 国内学者大多将激素依赖性皮炎作为独立疾病予以命名，但其诊断依据尚未完全统一。近年来谢红付等[15]提出了新的诊断依据为：①有下列3种皮损之一：玫瑰痤疮样皮损;接触性皮炎样皮损;湿疹样皮损；②难受的三联症状：明显瘙痒，明显灼热和明显干燥感（停用激素3 d左右后出现）；③8周以上外用糖皮质激素药物或成分不明护肤品。同时具备上述3个条件即可诊断为激素依赖性皮炎。但目前国内关于激素使用时间的长短、剂量叠加的标准界定等问题，意见尚不统一。因此激素依赖性皮炎需与玫瑰痤疮、脂溢性皮炎、寻常痤疮、接触性皮炎、湿疹、头面部银屑病、颜面播散性粟粒性狼疮等相鉴别。激素依赖性皮炎还需与激素本身导致的过敏性皮炎相鉴别，另一鉴别难点是激素依赖性皮炎停止激素后的反跳与原发疾病的加重相鉴别。

4 治疗

近年来激素依赖性皮炎的成功治疗方案如雨后春笋般涌现，现整理如下。

4.1 一般治疗停用原有激素，合理饮食，对患者进行心理辅导，减少患者的负面情绪，增强治疗疾病的信心，将有助于治疗[16]。一般提倡减少食用辛辣刺激性食物，多食富含维生素的食物和水果。尽量避免高温等刺激因素，避免易感染环境。

4.2 外用药物治疗减量使用激素：弱效激素替代高效激素；逐渐减少激素的使用量及使用频率，直至完全撤除激素。但国内外有不少学者研究表明激素的使用会使原发疾病的病程变得更长。因此，使用此法须谨慎，建议仅在患者撤除激素后反应强烈时采用。

使用其他药物替代原有激素：比如非甾体类药物氟芬那酸丁酯软膏；钙调磷酸酶抑制剂他克莫司软膏等[18]，在治疗原发疾病的基础上能有效避免激素的反跳，目前临床上已广泛采用。国外有研究报道称他克莫司软膏可引起玫瑰痤疮样皮炎[19]，因此不建议长期使用。

外用保湿护肤品、外用3%硼酸湿敷收敛皮肤、外用兼具抗炎和抗感染作用的0.75%甲硝唑及克拉霉素等均可加速恢复受损的皮肤屏障系统。Harcharik等[20]证实外用胶体燕麦、凡士林及抗炎作用的保湿剂能修复皮肤屏障，缓解激素并发症。

4.3 内服药物治疗瘙痒明显者可予以抗组胺药物；肥厚明显者可予以角化调节药物；色素沉着者可予以维生素C、维生素E等。Wollina[21]认为伴痤疮样皮炎有毛囊炎症者可予以口服多西环素。Mokos等[16]建议：处于较早期的激素依赖性皮炎可仅予以“零疗法”，一般程度的激素依赖性皮炎，予以口服灭滴灵、红霉素和外涂吡美莫司即可,在更严重的情况下,最好选择口服亚抗菌剂量的四环素直到症状完全缓解为止，而系统应用异维甲酸可作为难治性患者的标准疗法。

4.4 新型药物近年来的一些研究报道为新型药物的应用提供了渠道，如Man等[22]发现橙皮苷在对激素依赖性皮炎小鼠模型治疗时，能提高表皮丝聚蛋白和谷胱甘肽还原酶的表达，提高β-葡糖脑苷脂酶的活性，促进角质形成细胞成熟。

4.5 激光治疗脉冲激光治疗作为近年来在皮肤科临床治疗中日益兴起的先进技术，在对激素依赖性皮炎的治疗中也日益发挥着不可小觑的作用。强脉冲光基于选择性光热作用原理，输出的强脉冲光中较长波长的光可穿透到皮肤较深处组织产生光热作用和光化学作用，使皮肤的胶原纤维和弹力纤维重新排列和再生，恢复弹性，从而达到年轻化肌肤的效果，有利于激素依赖性皮炎受损皮肤屏障的恢复。如Mansouri等[23]证实，脉冲激光在治疗外涂激素导致的皮肤萎缩性疤痕上有着良好的疗效。

4.6 联合疗法临床治疗中有越来越多将各种治疗方案联合应用的成功案例，如激光联合胶原面膜；中西药结合治疗等，这将是治疗激素依赖性皮炎的趋势，值得进一步探索与发展。如Goel等[3]应用口服阿奇霉素和甲硝唑，外用磺胺醋酰钠洗液的方法治疗激素依赖性皮炎取得了可靠的疗效。

5 结语

激素依赖性皮炎已成为我国常见的皮肤科疾病之一，但其诊断依据尚未形成统一的标准，仍需进一步研究；虽然近年来治疗上已取得长足进步，但是预防也同样重要，临床工作者须严格把握外用激素的适应证及合理用药。

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杨森，E-mail：yangsen@medmail.com.cn

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