同时进行抗结核和抗丙型肝炎治疗一例

李双初 郭玉霞 程芝 王俊 陈红璋 李珊

·病例报告·

同时进行抗结核和抗丙型肝炎治疗一例

李双初 郭玉霞 程芝 王俊 陈红璋 李珊

我国人群丙型肝炎(简称“丙肝”)病毒感染率为1%～3%，感染者约3000万例[1]。临床上，肺结核并发丙肝比较常见，考虑到二者同时治疗可能产生严重不良反应，一般需要先单独治疗结核病。丙肝是药物性肝损伤的重要危险因素[2]，为减轻药物性肝损伤，单独治疗结核病时多以Sm-INH-EMB-Lfx方案(Sm：链霉素，INH：异烟肼，EMB：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星)进行化疗[3]。对于抗结核和抗丙肝病毒同时治疗是否可行，是否可以减轻丙肝病毒对肝功能的影响，能否应用抗结核标准化学治疗方案，以及会出现哪些不良反应与如何处理，一直是结核科医生关心的重要问题。湖北省孝感市结核病防治所2015年采取抗结核和抗丙肝病毒同时治疗的方案，治疗了1例肺结核并发丙肝患者，取得了良好效果。现予以报告，并对上述问题进行探讨。

临床资料

患者，女，50岁，教师。年度体检肝功能异常10余年，检查未患乙型肝炎(简称“乙肝”)，因患有慢性浅表性胃炎，长期服用三九胃泰、雷尼替丁等，认为肝功能异常系胃药所致，故未进一步检查和治疗。2015年1月8日因再一次体检肝功能仍然异常，就诊于孝感市中心医院，查丙肝病毒核糖核酸(HCV-RNA)阳性，诊断为丙肝。1月10日开始，患者以聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFN-α-2a)，1支/次(180 μg)，1次/周，进行皮下注射，联合口服利巴韦林0.3 g/次，3次/d，进行抗病毒治疗；口服肌苷0.4 g/次和葡醛内酯0.2 g/次，均3次/d，进行保肝治疗。2月14日复诊于孝感市中心医院，血常规检查显示白细胞、红细胞、血红蛋白均明显降低，血小板正常。考虑药物性贫血和白细胞计数降低，停用利巴韦林，以重组人促红细胞生成素(rHuEPO)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)进行对症治疗。2月15日开始出现痰中带血，伴有低热、盗汗，于2月20日来孝感市结核病防治所就诊。

既往史：否认心脏病、高血压、糖尿病、结核病病史。配偶曾罹患肺结核。患者1991年因十二指肠球部溃疡输血，后经治疗十二指肠球部溃疡愈合。目前，患有慢性浅表性胃炎。患者对青霉素过敏，服Lfx会出现失眠。

体格检查：生命体征平稳，体质量45 kg，神志清醒，贫血容貌，皮肤及巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹部、四肢无异常。

2015年1月3—10日，患者在孝感市中心医院进行检查。血常规：白细胞3.88×109/L、红细胞4.89×1012/L、血红蛋白103 g/L、血小板163×109/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)114 U/L(正常值0～45 U/L)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)77 U/L(正常值0～45 U/L)、血清总胆红素30.6 μmol/L(正常值1.7～28.0 μmol/L)、结合胆红素13.7 μmol/L(正常值0～10.0 μmol/L)、非结合胆红素16.9 μmol/L(正常值1～18.0 μmol/L)。乙肝三抗：HBsAb阳性，HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb均为阴性；甲型肝炎、戊型肝炎抗体均为阴性。抗-HCV IgG阳性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml(正常值<2.5×102IU/ml)。彩色超声检查显示，肝脏实质光点稍增多，脾厚3.9 cm(正常值3～4 cm)。

2015年1月24日孝感市中心医院复查：患者抗病毒和保肝治疗2周后，肝功能恢复正常。2月14日血常规：白细胞2.54×109/L、红细胞3.33×1012/L、血红蛋白69 g/L、血小板125×109/L。

2015年2月20—23日，孝感市结核病防治所检查：CT扫描显示左肺上叶尖后段斑片状、小结节状边缘模糊影。PPD皮肤试验硬结平均直径21 mm，痰涂片抗酸杆菌(+)3次。痰标本基因芯片菌种鉴定为：结核分枝杆菌复合群。痰标本结核分枝杆菌耐药性基因检测为：利福平(RFP)rpoB野生型，被检者标本中未发现与RFP耐药相关的基因突变；INHkatG野生型和inhA野生型，被检者标本中未发现与INH耐药相关的基因突变，提示该菌株极可能对RFP和INH均敏感。

诊断为：(1)丙肝；(2)药物性贫血；(3)药物性白细胞减少；(4)继发性肺结核，左上，涂阳，初治，痰血；(5)慢性浅表性胃炎。

2015年2月23日开始在孝感市结核病防治所门诊治疗：(1)安络血10 mg/次，3次/d，口服止血。(2)以2 EMB-INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化疗(Rft：利福喷丁；PZA：吡嗪酰胺)。EMB：0.75 g/次，1次/d；INH：0.3 g/次，1次/d；Rft：0.45 g/次，2次/周；PZA：0.5 g/次，2次/d，1～2周后复查肝功能若正常，加至0.5 g/次，3次/d。均为口服。(3)继续采用肌苷和葡醛内酯保肝治疗。(4)继续进行PEG-IFN-α-2a抗病毒治疗，总疗程为48周。(5)用rhG-CSF升白细胞治疗，100 μg，1次/周，皮下注射，酌情增减。(6)用rHuEPO升红细胞治疗，3000 IU，1次/d，每隔2周连续7 d皮下注射，酌情增减。

2015年3月9日，因患者对EMB过敏，本所将化疗方案调整为Sm-INH-Rft-PZA。Sm 0.75 g/次，1次/d，肌内注射；PZA加至0.5 g/次，3次/d。4月9日诉出现头发、腋毛和阴毛脱落。4月18日，查血小板为55×109/L，以重组人白细胞介素11(rhIL-11)升血小板治疗，1.5 mg/次，1次/d，皮下注射7 d。4月25日查血小板升高至73×109/L，痰涂片抗酸杆菌阴转。5月8日，因患者对Sm过敏，方案调整为INH-Rft-PZA。6月10日停用PZA。10月18日，痰涂片抗酸杆菌阴性；CT扫描示肺部病灶大部分吸收，边缘清晰，停用INH、Rft和保肝药。累计化疗7个月，其中，EMB服用6 d，Sm注射53 d，PZA服用92 d，INH和Rft服用215 d，实际化疗方案可归纳为2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft，肺结核治愈。化疗过程中，复查肝功能始终正常。

2015年10月29日患者复诊于我所，诉双下肢皮肤散在出血点。血常规：白细胞1.78×109/L、红细胞4.16×1012/L、血红蛋白79 g/L、血小板25×109/L。考虑血小板减少性紫癜，给予安络血7 d、rhG-CSF 3 d、rhIL-11 7 d治疗，10月 31日暂停1支PEG-IFN-α-2a(180 μg)。11月6日患者来我所复查，血常规：白细胞1.98×109/L、红细胞3.86×1012/L、血红蛋白73 g/L、血小板76×109/L，彩色超声示脾厚4.5 cm。考虑溶血性脾脏肿大，脾亢可能。请孝感市中心医院专家会诊：建议行脾脏切除术。因患者拒绝手术，11月7日恢复抗病毒治疗。12月12日注射第48支PEG-IFN-α-2a后，完成了预定抗病毒疗程。疗程中每3个月复查1次HCV-RNA，均为阴性。至此，丙肝治愈，依照患者要求停用所有药物。

2016年3月21日患者来我所复查，血常规恢复正常。6月22日复查，毛发恢复正常。8月6日彩色超声检查显示脾厚4.0 cm。2017年3月16日复查，HCV-RNA和痰涂片抗酸杆菌持续阴性，CT扫描显示肺部病灶无复发。

讨 论

肺结核并发丙肝，以Sm-INH-EMB-Lfx方案单独治疗肺结核时，存在2个问题：(1)仍然有部分患者因肝功能异常而不能坚持化疗。石宏伟[4]报告了1例肺结核并发丙肝患者，因为担心干扰素可能引起严重不良反应而未进行抗病毒治疗，以INH-EMB-Lfx方案化疗，ALT波动在80～220 U/L之间，最终患者未能坚持化疗，肺结核未治愈。这种情况在临床上比较常见。(2)一线标准化学治疗方案中的INH+RFP+PZA是保证治疗疗效的核心药物，联合应用时对杀灭结核分枝杆菌能起到关键性的作用[5]，缺少RFP和PZA将会影响化疗效果。

抗-HCV IgM和(或)IgG阳性，HCV-RNA阳性，可诊断为丙肝；丙肝抗病毒治疗适应证为HCV-RNA阳性，符合适应证者应尽可能进行抗病毒治疗；治疗方案：PEG-IFN-α-2a每次180 μg，1次/周，联合利巴韦林可提高疗效，基本疗程为48周[6]。本例患者治疗前抗-HCV IgG为阳性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml，符合丙肝诊断和抗病毒治疗原则。患者抗病毒并保肝治疗2周后肝功能恢复正常，抗病毒治疗1个月后诊断为涂阳肺结核，笔者得以对两病同时治疗，并进行持续观察。

考虑到Rft是利福霉素类药物的衍生物，其抗结核分枝杆菌活性比RFP强[7]，而对肝功能影响比RFP小[8]，故决定用Rft替换RFP。患者以2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化疗，肺结核治愈；服用利巴韦林 35 d，注射PEG-IFN-α-2a 48支，丙肝治愈。观察至2017年3月，两病均未复发。从中获得的经验是：(1)结核病并发丙肝，同时抗结核和抗病毒治疗是可行的。(2)具体做法是：以PEG-IFN-α-2a联合利巴韦林抗病毒，并行保肝治疗，待肝功能恢复后再使用含INH-Rft-PZA的化疗方案。(3)有效抑制丙肝病毒复制能减轻或者消除丙肝病毒对肝功能的影响，因而用含INH-Rft-PZA化疗方案时全疗程肝功能保持正常，保证了化疗效果。(4)主要不良反应有溶血、过敏、骨髓抑制、毛发脱落、脾脏肿大。(5)溶血和骨髓抑制表现为血红蛋白降低和红细胞、白细胞、血小板计数减少，严重时发生血小板减少性紫癜，停用利巴韦林，以rHuEPO、rhG-CSF、rhIL-11对症处理可维持抗结核和抗病毒治疗。(6)停PEG-IFN-α-2a后，血常规、毛发、脾脏分别于3个月、6个月、8个月恢复到治疗前的水平。(7)须做好患者及家属宣传教育工作，加强患者用药管理，密切监测，及时处理药物不良反应。

通过对本例患者的治疗，笔者认为，对于结核病并发丙肝的患者，单独治疗结核病时，从服用抗结核药物开始，就要不断地对化疗方案、肝功能和化疗效果进行综合评估。若肝功能不影响有效化疗方案的使用，则可先治愈结核病，再治疗丙肝；若因肝功能异常影响有效化疗方案的使用，进而可能影响化疗效果，则应同时进行抗丙肝病毒治疗。通过抗丙肝病毒和保肝治疗，待肝功能恢复正常后，可采用含INH-Rft-PZA的方案进行抗结核治疗。

由于药物不良反应因人而异，抗结核与抗丙肝病毒同时治疗时，肝损伤发生率是否会增加，以及是否还会出现其他不良反应，尚有待积累资料进一步研究。

[1] 李兰娟，任红.传染病学. 8版.北京：人民卫生出版社，2013: 21.

[2] 雷建平，吴雪琼，张文宏．抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策．中国防痨杂志，2013，35(11)：858-864．

[3] 卜建玲，高微微，谢莉，等．药物性肝损害高危人群抗结核治疗方案的探讨．中国防痨杂志，2009，31(2)：91-93．

[4] 石宏伟．肺结核病合并病毒性肝炎抗痨治疗体会．临床肺科杂志，2006，11(4)：452．

[5] 戈启萍，杜亚东，聂文娟，等．55例抗结核药物所致重度肝损伤患者的临床分析．中国防痨杂志，2016，38(6)：504-506．

[6] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．丙型肝炎防治指南(2015更新版)．中华肝脏病杂志，2015，23(12)：906-923．

[7] 赵黎黎，马海战，曹文利，等．利福喷丁治疗耐利福平肺结核80例临床疗效观察．中国防痨杂志，2006，28(4)：244-246．

[8] 李进升，黄秋霞，余少英，等．含利福喷丁或利福平联合化疗方案对老年肺结核患者药物性肝损伤的临床比较．中国防痨杂志，2014，36(6)：514-516．

(本文编辑：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.024

432000 湖北省孝感市结核病防治所结核科(李双初、郭玉霞、程芝、王俊、陈红璋)；湖北省孝感市中心医院检验科(李珊)

李双初，Email：lishuangchu@126.com

2017-05-31)

注：李双初和郭玉霞对本文有同等贡献，为并列第一作者