噻托溴铵在治疗支气管哮喘中的临床应用

李喆 莫琳芳 任成山



·药物与临床·

噻托溴铵在治疗支气管哮喘中的临床应用

李喆1莫琳芳2任成山3

支气管哮喘； 噻托溴铵； 临床应用

支气管哮喘(bronchial asthma, 简称哮喘)是最常见的慢性呼吸道疾病，是由多种细胞和细胞因子参与的气道炎症及气道高反应性(airway high reactivity, AHR)疾病[1-3]。随着经济高速发展和工业化进程加速，以及人们生活方式的改变，我国哮喘的患病率呈现快速上升趋势，成为严重危害人民身体健康的重要慢性疾病之一[1]。全球约有3亿哮喘患者，我国估计约有3 000万哮喘患者，且近年来全世界范围内哮喘患病率呈逐年增长趋势[4-5]。许多实验研究表明，噻托溴铵(tiotropium bromide)有益于治疗难治性哮喘，在治疗哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征中也有潜在功效。因此，从20世纪70年代初开始，学者们对抗胆碱能药物的应用重新产生了兴趣。主要是由于哮喘的流行程度、发生率及病死率均有所上升，医学界需要开发新的药物及手段，以替代β2-受体激动剂(β2-agonists)。新的抗胆碱药物可溶于水，吸入剂用药仅引起轻微的全身不良反应。这类药物包括：异丙托铵(ipratropium)、甲磺异丙嗪(thiazinamium)、氧托溴铵(oxitropium)、格隆铵(glycopyrronium)、阿地溴铵(aclidinium)和噻托溴铵，这类药物可向哮喘患者提供最好的治疗需要[6]。本文只探讨噻托溴铵在治疗哮喘中的临床应用。

一、分子生物学的研究依据

据早期研究，按照药物的选择性，以及随后又通过分子克隆(molecular cloning)确定，毒蕈碱型受体一般分为五种亚型[7]。在人类气道发现了M1、M2、M3和M4受体[8]。在肺泡壁(alveolar walls)和副交感神经节(parasympathetic ganglia)发现了M1受体，M1受体阻断了支气管收缩反应，M2受体位于节后胆碱能神经末梢。这些受体在某种程度上限制了迷走神经(pneumogastric nerve)诱导的支气管收缩的反应(bronchoconstriction response)。M3受体位于气道平滑肌与黏膜下层腺体，从而影响了支气管收缩与黏液分泌[9]。M受体各亚型在气道的分布与功能密切相关，支配黏膜下腺体的主要是M3受体，对气道分泌功能有调节作用。气道平滑肌上的M2受体拮抗β2-受体激动剂引起的支气管扩张，在胆碱能神经传递(cholinergic neurotransmission)的调节中起着重要作用。毒蕈碱样乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)。M1与M3及Gq蛋白偶联，而M2与Gi/o蛋白偶联[10]。噻托溴铵为吸入或长效抗毒蕈碱支气管扩张剂(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)，具有高亲合力，从M1与M3受体解离异常缓慢，从M2受体解离则较为迅速。它能够长期阻断人类气道上的胆碱能神经引发的支气管收缩，24 h不间断地扩张支气管[11]。

二、噻托溴铵治疗哮喘的机制

非神经元型胆碱能系统广泛表达于上皮细胞(epithelial cells)，嗜酸性粒细胞(eosnophils)，黏膜下腺体细胞(submucosal gland cells)，平滑肌细胞(smooth muscle cells)以及包括淋巴细胞(lymphocytes)，巨噬细胞(macrophages)与气道肥大细胞(mast cells)在内的多种免疫细胞(immune cells)。许多研究结果表明，非神经元型胆碱能信号可能在支气管哮喘的病理生理学中起重要作用[12]。因此，噻托溴铵在治疗对吸入型糖皮质激素(inhaled glucocorticoid, IGCs)无反应的哮喘患者时，显示了这类抗胆碱药物临床应用前景乐观。

噻托溴铵作为新一代M受体，是一种长效抗胆碱能药物(long-acting anticholinergic drugs, LAAD)，能够高选择性作于胆碱能M1和M3受体，从而抑制乙酰胆碱(acetyl choline)的释放，具有强大及持久的支气管扩张作用。乙酰胆碱还可以诱导成纤维细胞(fibroblastoma)和肌纤维母细胞(myofibroblastoma)增殖，在气道重塑(airway remodeling)过程中发挥重要作用[13]。因此，采用M受体拮抗剂既可以扩张支气管，又能抑制黏液糖蛋白及黏液的高分泌，在支气管哮喘的治疗中具有重要作用。

搜索噻托溴铵治疗哮喘的相关文献，在过去近70年的时间跨度内共找到149篇研究文献，包括5项随机临床试验与2项开放式无对照组的研究。在中重度持续性哮喘无对照组研究中，其应用噻托溴铵与IGCs或IGCs与长效β2-受体激动剂(long-acting β2-agonists, LABAs)联合治疗。实验研究表明，甚至当减少IGCs以及停用LABAs时，肺功能获得改善依然得以维持。其结论是，该联合治疗方法被认为对哮喘患者是有益的，且不会增加患者的安全隐患[14]。

三、噻托溴铵对于哮喘的疗效

临床研究结果证明，噻托溴铵每天(18 μg HandiHaler®)加低剂量类固醇能比双倍剂量类固醇更有效地改善早晨与傍晚PEF(P≤0.001)与FEV1(P≤0.004)。噻托溴铵在改善肺功能方面，也不逊色于沙美特罗(salmeterol)，且对难控性哮喘具有短时间支气管扩张的作用[15]。Kerstjens等[16]，应用噻托溴铵(每天5 μg Respimat@)使初次出现哮喘病情严重恶化的时间延后了56 d，与安慰剂相比，减少了21%的严重病情恶化的风险(P=0.03)。短效毒蕈碱拮抗剂(short-acting muscarinic antagonist, SAMA)异丙托溴铵(ipratropium bromide)可被用于哮喘患者发作期多剂量给药[9,17]。作为一种抢救药物，异丙托溴铵被认为不如SAMA有效。但如果联合用药，异丙托溴铵可促进肺功能显著改善。应用SAMA后出现心动过速，心律失常以及震颤的患者，也可以选择应用异丙托溴铵[18]。

哮喘患者即使按照最新的治疗建议接受治疗，仍有多达50%的患者病情未得到良好控制。因此，对这些患者需要高剂量药物治疗，而且患者还会伴随持续症状与不断恶化的病情。这种病情有许多通用名称：如顽固性哮喘(refractory asthma)，严重哮喘(severe asthma)，激素抵抗型哮喘(steroid-resistant asthma)，激素依赖型哮喘(steroid-dependent asthma)，难治性哮喘(difficult-to-control asthma)，难控性哮喘(poorly controlled asthma)，脆性哮喘(fragile asthma)与不可逆性哮喘(irreversible asthma)等[18]。而最新的术语“严重顽固性哮喘”(seveve refractory asthma)涵盖了至少进行了6个月的适当观察期，并作了全面重新，评估仍难以控制病情的患者。但是在确诊之前，导致顽固性哮喘的因素应予确认并给予积极救治[19]。通常这类患者会接受LABA与大剂量IGCs治疗。全球哮喘防治创议指南(Global Initiative for Asthma)推荐在联合疗法中还可加用白三烯调节剂，茶碱或单克降抗过敏免疫球蛋白抗体等其他药物。口服类固醇激素可能与严重不良反应相关[20]。

尽管噻托溴铵对肺功能改善似乎具有显著性统计学意义，但临床研究未能显示呼吸道症状，或生活质量等方面得到了持续改善。这可能是由于试验规模，也可能是上线效应所致[14]。最近一项Meta分析也得出了同样的结论，但考虑到其局限性，需要采用前瞻性双盲多中心研究来验证向难控性哮喘患者药物中添加噻托溴铵的功效与安全性[21]。同时还应考虑到超过80%的严重顽固性哮喘患者用控制药物的依从性较差。在简单添加一种药物之前，需要先解决如何改善服药依从性的问题[22]。

哮喘患者添加噻托溴铵治疗后，肺功能获得了持续改进且无明显不良反应；这是2014年9月13日批准适喘乐舒沛喷吸入剂(Spiriva Respimat® inhalation spray)用于治疗哮喘患者的主要原因。2015年4月批准Respimat®用于治疗那些使用IGCs依然有支气管哮喘症状的成年哮喘患者。考虑到其改善肺功能与减少病情严重恶化时间的功效，全球哮喘防治创议2015年指南将噻托溴铵作为一种针对第4、5级控制用药患者的添加疗法[23]。由于噻托溴铵治疗哮喘疗效肯定，有望将噻托溴铵用于IGCs无法控制病情的严重持续性哮喘患者。

噻托溴铵是一种安全有效的治疗哮喘的支气管扩张剂，很早就有研究者指出噻托溴铵对治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)加气管过度反应或伴随性哮喘的患者可能有益处[24-25]。因此，对同时患有支气管哮喘与哮喘-COPD重叠综合征患者，噻托溴铵的适应证范围也在不断扩大[26]。由于其经过确证的抗胆碱能长效机制，公认的治疗剂量以及多种药物传输设备，噻托溴铵常与其他支气管扩张剂作为对比研究或作为联合疗法共用。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.033

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