细胞自噬与肝脏疾病关系的研究进展

唐艳芬阳学风

作者单位：421002 湖南衡阳 南华大学附属南华医院1放射科，2消化内科

细胞自噬与肝脏疾病关系的研究进展

唐艳芬1阳学风2

作者单位：421002 湖南衡阳 南华大学附属南华医院1放射科，2消化内科

细胞自噬是细胞利用溶酶体自身消化的代谢过程。近年来，研究发现细胞自噬在肝纤维化、肝炎、肝细胞癌的发生、发展中具有重要作用，本文就细胞自噬与肝脏疾病相关性的研究进展作一综述。

细胞自噬；肝纤维化；肝细胞癌；肝炎

细胞自噬（autophagy）是细胞利用溶酶体降解和清除细胞内受损、衰老的细胞器［1］以及无功能或折叠错误的大分子蛋白质［2］，使其降解产物再次被细胞重新利用，从而实现细胞内环境稳态平衡的一种高度保守的自身消化代谢过程［3］。根据自噬底物种类和底物转运方式的不同，细胞自噬可分为巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导自噬三种类型［4］。巨自噬是指待降解的自噬底物被非溶酶体的双层膜包裹形成自噬小体，并移至溶酶体降解为氨基酸等小分子物质的过程，即通常所说的细胞自噬［5］。微自噬是指细胞质中的自噬底物被溶酶体膜包裹降解的过程。分子伴侣介导自噬是指自噬底物依赖分子伴侣介导途径进入溶酶体而被降解的过程［6］。在生理情况下，细胞自噬是保障细胞正常增殖和分化的重要生理机制，然而细胞自噬也存在重要的病理意义，近年来报道显示肝脏炎症［7-9］、肿瘤［10-11］、纤维化［12］等多种病理过程和细胞自噬机制有关。本文就细胞自噬与肝脏疾病相关性的研究进展作一综述。

1 细胞自噬与肝纤维化的关系

目前研究发现细胞自噬参与肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化，而HSC的活化被普遍认为是肝纤维化形成的中心环节［13］。HSC是合成和分泌细胞外基质（extracellualrmatrix，ECM）并可以产生胶原酶的一种肝间质细胞［14］。HSC的活化需要消耗能量，而这部分能量的来源主要由HSC细胞自噬分解脂滴提供。Hernández-Gea等［15］研究证实HSC细胞内脂自噬是通过分解甘油三脂得到产物非酯化脂肪酸，而该产物可跨膜入线粒体，以β氧化的形式生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），调控细胞内能量平衡并完成对HSC活化的能量输送。因此，细胞自噬成为了细胞供能的一种形式。Heaton等［16］也证实了脂自噬对HSC线粒体内β氧化的维持必不可少，这与之前的观点大致相同［15］。Thomes等［17］通过体外培养原代HSC，发现HSC的自噬行为一方面可以通过缺氧诱导因子调节HSC活化从而促进HSC细胞增殖，另一方面则经TGFβ1/Smad信号介导转录通路促进I型胶原蛋白的生成。

现阶段研究结果尚未明确肝纤维化的发生机制，多数学者认为肝纤维化发生最具特征性变化的是肝损伤修复过程中出现ECM沉积，ECM沉积造成肝实质瘢痕组织生成导致肝纤维化，进而发展为肝硬化。HSC静止期可激活成纤维细胞，使之产生大量的纤维成分导致瘢痕组织形成。而活化后的HSC则可直接生成ECM、胶原蛋白，从而替代肝实质［15］。理论上，制备出一种对细胞自噬的抑制剂，通过抑制HSC的活化，或可用于治疗肝纤维化。但也必须意识到，自噬普遍存在于体内所有细胞内，是细胞维持稳态的重要生理活动，抑制细胞自噬同样会影响正常细胞代谢活动。

2 细胞自噬与肝癌的关系

细胞自噬具有抑癌作用，主要受自噬相关基因Beclin-1的调控［18］。Sarkar等［19］研究表明，Beclin-1基因拷贝缺失的小鼠伴随着较高的肿瘤发生率。就肝癌而言，动物实验证实，Beclin-1基因敲除的小鼠同样具有较高的肝癌发生率［20］。在化学药物诱导成瘤的大鼠肝癌模型中，已发生癌变的细胞及其癌周肝细胞，其自噬性蛋白降解能力均低于正常肝细胞，再次提示了自噬能力的下降与肝癌的发生有关［21］。

Kern等［22］发现环氧合酶-2（cylooxygenase-2，C0X-2）抑制剂可以有效抑制肝癌细胞增殖，并诱导癌细胞凋亡。Dong等［23］研究则进一步证明了COX-2抑制剂通过上调肝癌细胞Beclin-1和LC3-Ⅱ表达，继而诱导肝癌细胞自噬。LC3是哺乳类酵母自噬相关蛋白8基因的同源基因产生的细胞自噬不可或缺的蛋白，同样参与细胞自噬过程。董小锋等［24］报道肝癌细胞经COX-2抑制剂美洛昔康处理后，肝癌细胞的自噬溶酶体和自噬体明显增多，肝癌的发生率显著下降。上述研究结果显示，上调肝癌细胞Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达可以促进肝癌细胞的细胞自噬行为，致使其凋亡、衰变，这在肝癌传统治疗的基础上［25］提供了一个新的思路。

3 细胞自噬与肝炎的关系

细胞自噬除了维持细胞生理学的稳态外，还参与肝脏的免疫应答系统［26］。Pant等［27］研究证明HBV可以诱导肝细胞发生细胞自噬，且细胞自噬反过来又可以增强HBV的复制，这种现象广泛存在于人类HBV感染者中。产生这种现象的具体机制目前尚存在争议。Tian等［28］以细胞自噬起始过程中发挥重要效应的Atg5作为研究出发点，Atg5缺失的转基因小鼠中，其细胞自噬受限且HBV DNA载量以及血清HBeAg、HBsAg浓度均明显下降。该实验还进一步表明，野生型小鼠肝细胞内，HBV核心抗原主要分布于细胞核，而在基因敲除小鼠转染的HBV核心抗原从细胞核弥散到细胞质中。由于HBV核心抗原的羧基末端含有磷酸化的位点和核内信号转导通道，可以协助调节HBV核心抗原的定位，因此认为自噬影响了HBV核心抗原在宿主细胞核的锚定，这对于HBV的体内复制相当重要。这一途径的发现很有可能成为治疗HBV的潜在靶点。

4 小结

细胞自噬作为细胞维持内环境平衡的一种重要方式，参与了细胞内多种生理及病理过程。目前细胞自噬与肝脏疾病之间相关性研究还主要集中在基础研究领域，部分药物纯化的难度较大、毒副作用的控制及缺乏大样本随机数据的收集等问题亟待解决。但随着相关研究的深入，细胞自噬有望为肝脏疾病的治疗提供新的思路。

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［2016-10-20收稿］［2017-01-28修回］［编辑 江德吉］

R575

A

1674-5671（2016）06-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.18

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