骨髓增生异常综合征诊断和治疗进展

刘家希 王化泉

作者单位：300052 天津 天津医科大学总医院血液肿瘤科

综述

骨髓增生异常综合征诊断和治疗进展

刘家希 王化泉

作者单位：300052 天津 天津医科大学总医院血液肿瘤科

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞向白血病转化的克隆性疾病，其异质性和临床预后差异性极大。随着二代测序技术的出现，在MDS中已经确定了涉及表观遗传学调控、染色质修饰、剪接体、信号传导和DNA修复通路的体细胞基因突变。最新的WHO分型更强调了血细胞多系异常造血及基因突变，这些突变对MDS的分型及预后发挥着越来越重要的作用，可用于指导治疗及评价预后。目前MDS的批准用药主要有去甲基化药物及免疫抑制剂，但均无法治愈MDS，异基因造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）仍然是唯一有效的治愈方法。本文就MDS诊断、治疗进展和预后作一综述。

骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病；慢性骨髓恶性肿瘤；诊断；治疗

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，临床以外周血细胞减少、无效造血、发育异常和高风险转化为急性髓系白血病（acutemyeloid leukemia，AML）为特征。世界卫生组织（WHO）将其归类于慢性骨髓恶性肿瘤疾病。MDS异质性和临床预后差异性很大，中位生存期最少可小于6个月，最长可大于5年［1］。因此，多个预后评分系统经过不断改进以精确诊断和危险分层。最近发现涉及表观遗传学调控、染色质修饰、剪接体、信号传导和DNA修复通路的基因突变参与了MDS的发病。这些基因突变对目前该病的诊断和预后产生了重要影响，可能成为MDS的新型治疗靶点［2］。目前，FDA批准治疗MDS的药物仅有3种，但均无法治愈MDS。异基因造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）是唯一的治愈性疗法，但移植相关死亡率高，并不适合大部分MDS患者［3］。本文对MDS诊断、遗传学特点、治疗和预后作一综述。

1 诊断与分型

目前MDS诊断标准采用2007年维也纳标准，必备以下条件：⑴持续一系或多系血细胞减少（＞6个月）；⑵排除其他血液系统疾病和其他系统疾病导致的血细胞减少。确诊条件：⑴发育异常细胞＞10%，或者环形铁幼粒细胞＞15%；⑵原始细胞5%～19%；⑶典型细胞遗传学异常（5号和7号染色体异常等，但+8、-Y和20q有争议）。辅助诊断条件：⑴免疫表型异常；⑵分子生物学异常（包括基因突变）；⑶造血集落形成异常。满足两个必备条件和至少一个确诊条件，即可确诊MDS。如果缺乏确诊条件，但满足辅助诊断条件，应高度可疑MDS［4］。

2016年WHO对MDS诊断分型进行了修订，主要变化包括：⑴废除“难治性贫血/血细胞少”名称；⑵加入与预后相关的基因突变；⑶修订MDS-RS诊断标准（检测到SF3B1突变）；⑷修订了MDS伴单纯5q-的细胞遗传学标准；⑸对急性红白血病进行重新划分；⑹加入家族相关MDS［1］。

分型命名：WHO分型的主要依据是发育异常系数和原始细胞数量。发育异常与血细胞减少有时并不一致。但在旧WHO分型中，“血细胞减少”或“贫血”几乎在MDS各个亚型名称中存在。在新的修订版中，“难治性贫血”和“难治性血细胞少”名称被“MDS”替代。难治性贫血、难治性中性粒细胞减少和难治性血小板减少这些亚型将被统一命名为MDS伴单系发育异常（MDS-SLD），难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞更名为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴单系发育异常（MDS-RSSLD），难治性血细胞减少伴多系发育异常重新分类为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴多系发育异常（MDS-RSMLD）及MDS伴多系发育异常（MDS-MLD）。难治性贫血伴原始细胞增多1型和2型更名为MDS伴原始细胞增多1型（MDS-EB1）和2型（MDS-EB2）［1］。

形态学：虽然各系各种发育异常的敏感性和特异性不同，但是目前对于发育异常仍采用10%的阈值形态学标准。尽管2%原始细胞对MDS的诊断和预后有重要价值，但这次修订并没有采用2%这个关键界值。主要考虑是IPSS-R（国际预后评分系统修订版）预后分型已经采用2%原始细胞比例界定不同的危险组，另外实际工作中将0～2%原始细胞比例与＞2%～＜5%比例区分有一定困难，可重复性差。不过仍强调骨髓报告中应指出具体原始细胞比例，而不是＜5%。此外，对于原始细胞在20%～30%的患者，将其诊断为MDS还是AML没有取得一致意见，目前修订版本暂时维持原标准不变，以便目前进行的AML临床试验能正常完成。原始细胞数量评价的标准仍然以形态学为依据，基于CD34等的流式细胞术和免疫组化结果可能存在误判的可能，所以仅作为辅助评价指标［5］。

免疫分型：越来越多的研究证实，细胞免疫表型异常对诊断MDS具有很好的敏感性和特异性。诊断时应按照指南推荐选取的特定免疫标记组合。但是在新WHO修订版中，流式细胞术的结果并未得到特别推荐，也不是诊断所必需的项目。不过它在疑诊MDS时可能提供有用信息，但其结果应与骨髓形态学等结论相结合，不能单独作为MDS初诊的依据［6-7］。

MDS-RSSLD和MDS-RSMLD：大多数MDS-RSSLD和MDS-RSMLD亚型伴有SF3B1，SF3B1突变者预后良好，向白血病转化的风险性低。修订的分型中对此型除了名称改变外，还对诊断标准进行了修订：2008分型中RS≥15%的标准仍然沿用，但如果检测到SF3B1，RS≥5%则诊断为此型，但原始细胞≥5%不能诊断此类型［1］。

MDS伴单纯5q-亚型：目前的定义仅限于5q-作为唯一核型异常，但修订版提出可伴有第二种细胞遗传学异常（7号染色体单体除外），但若出现＞2种核型异常则不能归于此类。另外还推荐进行TP53突变检测，因TP53突变者向急性白血病转化的风险升高［1］。

急性红白血病（红系/髓系型）修订为MDS-EB：2008年WHO定义红白血病（红系/髓系型）为AML中的一种，定义为骨髓中红系细胞≥50%，骨髓原始细胞占骨髓全部有核细胞＜20%，但占非红系细胞≥20%。这种分类原则使一部分骨髓原始细胞很少的患者被诊断为AML。但这部分患者基因突变谱更倾向于MDS，而不是其他AML。这次修订废除了原来的分类原则，而是基于总原始细胞数将其归于MDS［1］。

家族性髓系肿瘤：伴有特定家族性或体质性基因突变个体血液学异常的危险性增高，包括血小板减少或MDS、AML［1］。修订分型中新增加的这一章有利于提高对这种关系的认识，确诊髓系肿瘤患者的家族成员能进行筛查或早期诊断。

2 遗传学

研究发现MDS中特定基因突变具有重要临床意义，但大多数突变并不与特定疾病类型相关（SF3B1除外）。因为正常人和其他疾病患者也存在类似的体细胞突变，目前这些突变还不能作为恶性克隆存在的证据。常规染色体检测仍作为克隆造血的主要证据。

细胞遗传学异常发生在约50%的MDS患者中，其中最常见的单一异常为5q，其次是+8、-Y、20q-和-7号［8］。

随着二代测序技术的发展，在超过90%的MDS患者中可检测到重现性体细胞突变，驱动突变的数量对预后有独立影响，这些突变主要包括表观遗传学调控（TET2、IDH1/2、DNMT3、ASXL1和EZH2）、RNA剪接体（SF3B1、SRSF2、U2AF35和ZRSR2）、DNA损伤应答（TP53）和酪氨酸激酶信号传导（JAK2、RUNX1、KRAS、NRAS、BRAF和FLT3）［9］。

表观遗传学突变在MDS中十分重要［2］。DNA甲基转移酶（DNMT3A和DNMT3B）的作用是将甲基基团添加到位于CpG残留5号位的DNA胞嘧啶残基上。DNMT3A突变发生在约10%的MDS患者身上，其中最常见的突变（40%～60%）为具有附加功能的R882，可潜在地影响酶导致其去甲基化。TET家族的酶（TET1、TET2和TET3）在一个依赖酮戊二酸的酶反应中将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶。TET2功能缺失突变导致5-甲基胞嘧啶累积［10］。TET2突变可以预测MDS患者对DNMT抑制剂的反应［11］。IDH1/2突变会造成2-羟戊二酸的产生，其在结构上类似于α-酮戊二酸，因此会竞争性抑制依赖α-酮戊二酸的酶促反应。其包括TET酶抑制剂和依赖α-酮戊二酸的JMJC家族抑制剂，JMJS家族包含组蛋白脱甲基酶。当前所知的IDH突变为外显子4，且突变可影响三个特殊的精氨酸残基，即R132（IDH1）、R172（IDH2）以及R140（IDH2）。额外性梳状1（AXSL1）是多梳蛋白组的一员，其对染色质重塑的维持必不可少。AXSL1的功能是维持对于转录抑制有特异性的组蛋白H3赖氨酸-27（H3K27）的标记，其包含一个羧基结构域（PHD），该结构域结合在甲基化的赖氨酸上，特别是H3K27。ASXL1的突变聚集在外显子12上，其包括移码突变和无义突变，这会导致PHD结构域蛋白质上游的羧基端截断。EZH2是组蛋白甲基转移酶上多梳抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，其靶向为H3K27。组蛋白甲基转移酶活性需要EZH2上SET区域的羧基端和邻近的富胱氨酸的CXC区域。ASXL1和EZH2突变导致H3K27组蛋白标记去调节并引起未经调节的转录活化，阻止了H3K27的去甲基化［12］。

3 预后

一旦MDS诊断确立，精确的预后评估对制定治疗方案有重要意义。1997年提出国际预后评分系统（IPSS），包含原始细胞百分比、核型和血细胞减少，可靠地评估了生存率和白血病转化的风险。2012年IPSS进行了修订（IPSS-R）。IPSS-R考虑了血细胞减少的程度和原始细胞百分比，并且改良了细胞遗传学分类。改良的细胞遗传学分类分为以下五组：非常良好组（-Y和11q-）；良好组（正常、5q-、20q-和12p-）；中危组（+8和7q-）；不良组（-7，inv3，伴3种异常的复杂核型）及极度不良组（＞3种异常的复杂核型）［13］。

WHO预后评分系统（WPSS）包括WHO分型、染色体核型和贫血严重程度。评分系统纳入了输血依赖对预后的影响［14］。

2008年提出了MD安德森评分（MDAS），评分既包括了治疗相关性MDS，也包括早期接受疾病改善治疗的患者。MDAS考虑了体能状态、年龄、贫血程度、血小板减少、白细胞增多、骨髓原始细胞百分比、7号染色体或复合体异常以及红细胞或血小板输注。低危险患者MDAS包括年龄、血红蛋白浓度、血小板计数、骨髓原始细胞比值以及不良细胞遗传学［15］。

超过90%的患者可检测到体细胞突变，尽管大多数突变并不与特定疾病类型相关，但都不同程度地影响了MDS的预后。当前研究已经确定了TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、IDH1/2、BCL-6、SRSF2、NRAS、CBL和 STAG2突变提示生存期缩短，TP53、TET2或 DNMT3A突变预示移植后生存率低下［16］，而少有突变可延长生存期或对生存期无影响。

目前已发现的涉及表观遗传学的突变基因中，TET2的突变率最高。TET2基因突变对生存期并无明显影响，但可缩短移植后的生存期，且伴有急性白血病的高转化率［17］。另外有研究证实TET2基因突变是去甲基化药物治疗有效的预测指标［11］。DNMT3A突变发生在约10%的患者中，提示预后欠佳，可缩短生存期和移植后生存期，并高风险向白血病转化［18］，去甲基化药物可明显提高携带DNMT3A基因突变的MDS患者的完全缓解率及无进展生存率［19］。

涉及RNA剪接的突变基因主要是SRSF2和SF3B1。有研究表明SRSF2突变提示预后不佳，生存期缩短。SF3B1突变是预后良好的体细胞突变，突变患者有较高的总体生存率和较低的白血病转化率［20］。

TP53突变在MDS中较为常见且分子遗传学复杂，提示MDS预后不良，包括生存期缩短、向白血病转化时间缩短以及移植后生存期缩短［21］。ASXL1和EZH2参与染色质修饰，二者突变均会缩短MDS患者的生存期［22］。

4 治疗方法

MDS治疗应根据风险分级选择适合的疗法。对于较低危（IPSS-R极低危/低危/中危）的患者，多采取成分输血、免疫调节剂以及去甲基化药物（HMA）治疗，对于较高危（高危/极高危）的患者可考虑HSCT或HMA治疗。

MDS患者会面临如下临床问题：⑴输血依赖性贫血和输血性铁过载；⑵血小板减少及血小板质量异常导致的出血；⑶中性粒细胞质量和数量缺陷引起的感染；⑷疾病进展和（或）向急性白血病转化。

4.1 贫血

超过90%的MDS患者发生贫血，常需要输血支持。促红细胞生成素（ESA）对低危MDS患者的有效率可达40%～50%，中位有效期约为2年［23］，对红细胞生成素水平＜500U/L和输血轻度依赖的患者疗效较好。ESA治疗有效的患者生存率更高。

来那度胺是FDA针对5q-综合征的批准用药。来那度胺是一种免疫调节剂，在MDS中的作用机制主要通过酪蛋白激酶抑制剂（CSK1A1丝氨酸/苏氨酸激酶5q32）［24］发挥作用。List等［25］研究显示，43例原始细胞数量＜5%且有输血依赖的MDS患者接受了来那度胺治疗，其中24例有效，20例脱离输血，del（5q）患者的有效率高达83%。在随后的一项研究中，148例MDS患者和del（5q）患者接受了来那度胺治疗，其中112例的输血量减少，99例脱离输血，中位起效时间为4.6周；85例可评价患者中62例细胞遗传学有效，其中38例达到完全细胞遗传学缓解［26］。也有单位试验性应用沙利度胺，但多与其他药物联合治疗，少见单独使用，较来那度胺，沙利度胺存在较多较复杂的不良反应，仍需进一步研究。

在针对贫血和输血依赖的临床试验中，有前景的新型制剂的标靶为TGF-β/SMAD信号通路。这些制剂包括TGF-β兴奋剂-Sotatercept（ACE-011）和Luspatercept（ACE-536）［27］。Sotatercept是一种激活IIA型受体结合蛋白，其促进成熟红细胞释放入血。ACE-536治疗输血依赖的低危和中危-1MDS的2期临床试验结果也证实了其疗效，7例轻度输血依赖的患者治疗后，6例脱离输血；19例重度输血依赖的患者中，6例输血量减少，其中5例脱离输血。ACE-011治疗输血依赖的低危和中危-1 MDS患者也显示出一定疗效，53例可评价患者的有效率为40%，9例轻度输血依赖患者中8例有效，其中6例脱离输血；44例重度输血依赖患者19例有效，其中5例脱离输血。研究还发现，部分有效患者中性粒细胞和血小板数量也上升。

MDS患者长期大量输血会导致过多的铁沉积在肝脏、内分泌器官及心脏中，导致组织损伤，发生功能障碍甚至猝死。研究表明铁蛋白水平高的MDS患者生存率会下降［28］。MDS患者使用铁螯合剂可延长生存期［29］。血清铁蛋白是最常用的检测铁负荷的指标。MRIT2相可以作为反映肝脏和心脏铁含量的参考指标［30］。预后良好的输血依赖性MDS患者，红细胞输注大于20～30单位且血清铁水平大于1 000～2 500 g/L，则应考虑使用铁螯合剂。然而，铁螯合剂却对肾脏（30%）和胃肠道（40%）有严重的副作用［26］。GimemaMDS0306对152例低危输血依赖MDS患者进行前瞻性试验祛铁治疗，这些患者已经接受最少20个单位的红细胞输注，结果85例（55%）患者提早终止了药物治疗，25%患者进展，血清铁蛋白水平以及输血量都明显降低。

4.2 血小板减少

50%左右低危/中危-1度的MDS患者出现血小板减少并存在血小板功能缺陷，加之治疗药物如来那度胺和HMA常加剧血小板减少。血小板减少症的唯一治疗方法是血小板输注，但反复输注血小板又可伴发输注无效。血小板生成素（TPO）受体激动剂的临床试验正在进行中，对于低危患者可用作单一制剂，而对高危患者TPO可用作联合疗法以改善病情。

罗米司汀是一种TPO非序列同源性的Fc-肽结合蛋白，通过与TPO受体结合刺激血小板生成。一项罗米司汀随机双盲试验纳入250例伴血小板减少的低危/中危-1度MDS患者，结果表明血小板计数基线＜20×109/L的患者，罗米司汀可减少临床上严重出血事件的发生，降低了总出血事件及血小板输注［31］。

艾曲波帕是一种口服非肽类非竞争性TPO受体激动剂。一项Ⅱ期临床试验入组17例血小板计数＜30× 109/L的低危/中危-1度MDS患者，结果10例患者中5例获得了完全缓解，1例患者获部分缓解［32］。另一项试验入组了21例伴严重血细胞减少的低危至中危2度MDS患者（排除RAEB），在19例接受50mg艾曲波帕治疗的患者中，53%达到缓解且均获得血小板缓解，另有80%和10%的患者分别获得红细胞和中性粒细胞缓解［33］。

4.3 HMA

FDA批准治疗MDSHMA药物包括阿扎胞苷和地西他滨。阿扎胞苷在高危MDS患者中有延长生存期和延缓白血病转化的作用。地西他滨可提高无进展生存期，可以隔离DNMT-1发挥DNA去甲基化作用，而DNMT1合成不受影响。这一作用机制是可逆的，这也解释了HMA需持续治疗以及在终止治疗后的快速复发［34］。

CALGB 9221试验证实了阿扎胞苷的疗效，191例患者随机接受阿扎胞苷和最佳支持治疗（BSC），结果阿扎胞苷组60%患者有效，阿扎胞苷组向白血病转化的中位时间为21个月，而对照组为12个月［35］。AZA001试验纳入了358例高危MDS患者，随机接受阿扎胞苷和标准治疗（BSC、AML治疗或低剂量阿糖胞苷），结果阿扎胞苷组患者的生存获益十分明显，其中位生存期达到了24.5个月，较标准治疗组15个月的中位生存期明显延长（P=0.0001），阿扎胞苷的其他优势还包括提高无白血病生存期、降低感染率以及降低红细胞输注依赖［36］。

MD安德森Ⅲ期研究采用地西他滨15 mg/m2，每8 h/次，共3 d，结果完全缓解率达到9%，总有效率为17%。ADOPT研究使用地西他滨20 mg/m2共5 d，完全缓解率为17%，中位生存期为19.4个月［37］。

当前HMA治疗MDS疗效确切，可有效延长无进展生存期，但中高危MDS预后差且向AML转化的风险高，可考虑采用HMA联合化疗方案治疗。MDS好发于70岁以上的老年人群，但该人群大多无法耐受强烈化疗，故HMA联合化疗存在一定局限性。另外与HMA相比，AML联合化疗相关死亡率增高，因此绝大部分专家目前不推荐选择其作为MDS治疗的一线药物。

4.4 ASCT

ASCT可以治愈MDS，但是存在较大风险，即感染、移植物抗宿主和复发相关死亡。此外，大多数年龄超过70岁的患者并不适合移植。年龄小于70岁，拥有合适供体且造血疾病指标可以接受移植的患者均应考虑实施ASCT。但对于IPSS低危/中危1度的患者延迟移植时间可能有利于生存，而对中危2度/高危的患者确诊后应尽快进行移植［38］。

5 小结

MDS是一组起源于造血干细胞的异质性疾病，预后差，生存期短。近年来在MDS发病机制上取得的突破促进了其在分型、精准诊断和治疗方面的进步。WHO依据发育异常系数和原始细胞数量提出了最新的MDS分型，突出了血细胞发育异常以及细胞遗传学改变的特点。随着二代测序技术的发展，与MDS相关的多种重现性体细胞基因突变得以确定，这些突变不同程度地影响了MDS的预后，且多与不良预后相关。另外，根据这些细胞遗传学的改变，可对MDS进行风险分级，当前临床上最常用的预后评分系统为IPSS-R。可依据IPSS-R的风险分级结果采取不同治疗方案，故不同风险的MDS患者在治疗选择及临床预后方面均存在较大差异。综上所述，细胞遗传学改变在MDS预后评分以及治疗选择上所占比重越来越大，这些分子层面的发现正被用于改善MDS的诊断、预后和治疗。

［1］ Arber DA，Orazi A，Hasserjian R，et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia［J］.Blood，2016，127（20）:2391-2405.

［2］ Sperling AS，Gibson CJ，Ebert BL.The genetics of myelodysplastic syndrome：from clonal haematopoiesis to secondary leukaemia［J］. Nat Rev Cancer，2017，17（1）:5-19.

［3］ Adès L，Itzykson R，Fenaux P.Myelodysplastic syndromes［J］.Lancet，2014，383（9936）:2239-2252.

［4］ Valent P，Horny HP，Bennett JM，et al.Definitions and standardsin the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a working conference［J］. Leuk Res，2007，31（6）:727-736.

［5］ Arber DA，Hasserjian RP.Reclassifying myelodysplastic syndromes: what′s where in the new WHO and why［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2015，2015:294-298.

［6］ Kern W，Bacher U，Haferlach C，et al.Multiparameter flow cytometry provides independent prognostic information in patients with suspected myelodysplastic syndromes:A study on 804 patients［J］. Cytometry B Clin Cytom，2016.［Epub ahead of print］.

［7］ Westers TM，Cremers EM，Oelschlaegel U，et al.Immunophenotypic analysis of erythroid dysplasia in myelodysplastic syndromes.A report from the IMDSFlow working group［J］.Haematologica，2017，102（2）：308-319.

［8］ Schanz J，Tuchler H，SoléF，et al.New comprehensive cytogenetic scoring system for primarymyelodysplastic syndromes（MDS）and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international databasemerge［J］.J Clin Oncol，2012，30（8）：820-829.

［9］ PapaemmanuilE，GerstungM，MalcovatiL，etal.Clinicaland biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes［J］. Blood，2013，122（22）：3616-3627.

［10］Figueroa ME，Abdel-Wahab O，Lu C，et al.Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype，disrupt TET2 function，and impair hematopoietic differentiation［J］.Cancer Cell，2010，18（6）：553-567.

［11］Traina F，Visconte V，Elson P，et al.Impact of molecular mutations on treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related neoplasms［J］.Leukemia，2014，28（1）：78-87.

［12］Makishima H，Yoshizato T，Yoshida K，et al.Dynamics of clonal evolution inmyelodysplastic syndromes［J］.Nat Genet，2017，49（2）：204-212.

［13］Greenberg PL，Tuechler H，Schanz J，et al.Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes［J］.Blood，2012，120（12）：2454-2465.

［14］Della Porta MG，Tuechler H，Malcovati L，et al.Validation of WHO classification-based Prognostic Scoring System（WPSS）for myelodysplastic syndromes and comparison with the revised International Prognostic Scoring System（IPSS-R）.A study of the International Working Group for Prognosis in Myelodysplasia（IWG-PM）［J］. Leukemia，2015，29（7）:1502-1513.

［15］Garcia-Manero G，Shan J，Faderl S，et al.A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome［J］.Leukemia，2008，22（3）：538-543.

［16］Bejar R，Stevenson KE，Caughey B，et al.Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation［J］.J Clin Oncol，2014，32（25）：2691-2698.

［17］Haferlach T，Nagata Y，Grossmann V，et al.Landscape of genetic le-sions in 944 patientswith myelodysplastic syndromes［J］.Leukemia，2014，28（2）：241-247.

［18］Walter MJ，Ding L，Shen D，et al.Recurrent DNMT3A mutations in patientswith myelodysplastic syndromes［J］.Leukemia，2011，25（7）: 1153-1158.

［19］Harada Y，Inoue D，Ding Y，et al.RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes［J］.Blood，2013，121（17）：3434-3446.

［20］Patnaik MM，Lasho TL，Hodnefield JM，et al.SF3B1 mutations are prevalent in myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts but do not hold independent prognostic value［J］.Blood，2012，119（2）：569-572.

［21］Welch JS，Petti AA，Miller CA，et al.TP53 and decitabine in acute myeloid Leukemia andmyelodysplastic Syndromes［J］.N Engl JMed，2016，375（21）：2023-2036.

［22］Tsai SC，Shih LY，Liang ST，et al.Biological activities of RUNX1 mutants predict secondary acute leukemia transformation from chronicmyelomonocytic leukemiaandmyelodysplastic syndromes［J］. Clin Cancer Res，2015，21（15）：3541-3551.

［23］Santini V.Clinical use of erythropoietic stimulating agents in myelodysplastic syndromes［J］.Oncologist，2011，16：35-42.

［24］ Krönke J，Fink EC，Hollenbach PW，et al.Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del（5q）MDS［J］. Nature，2015，523（7559）：183-188.

［25］List A，Kurtin S，Roe DJ，etal.Efficacy of lenalidomide inmyelodysplastic syndromes［J］.N Engl JMed，2005，352（6）：549-557.

［26］List A，Dewald G，Bennett J，et al.Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion［J］.N Engl J Med，2006，355（14）：1456-1465.

［27］Komrokji RS，Garcia-Manero，G，Ades L，et al.An open-label，phase 2，dose-finding study of sotatercept（ACE-011）in patients with low or intermediate-1（Int-1）-risk myelodysplastic syndromes（MDS）or non-proliferative chronic myelomonocytic leukemia（CMML）and anemia requiring transfusion［J］.Blood，2014，124：3251.

［28］Alessandrino EP，Della Porta MG，Bacigalupo A，et al.Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation：a GITMO study［J］.Haematologica，2010，95（3）：476-484.

［29］Neukirchen J，Fox F，Kundgen A，et al.Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy-a matched pair analysis of 188 patients from the DusseldorfMDS registry［J］.Leuk Res，2012，36（8）：1067-1070.

［30］Chacko J，Pennell DJ，Tanner MA，et al.Myocardial iron loading by magnetic resonance imaging T2*in good prognostic myelodysplastic syndromepatientson long-term blood transfusions［J］.Br JHaematol，2007，138（5）：587-593.

［31］韩宇，王化泉，邵宗鸿.血小板生成素类似物在治疗再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征中的作用［J］.中华医学杂志，2015，95（16）：1269-1271.

［32］Natalie Oliva E，Santini V，Gini Z.Efficacy and safety of eltrombopag for the treatmentof thrombocytopenia of low and intermediate-1 IPSS risk myelodysplastic syndromes：interim analysis of a prospective，randomized，singleblind，placebo-controlled trial（EQoL-MDS）［J］. Blood，2012，120：（Abstract 923）.

［33］Townsley D，Desmond R，Weinstein B，et al.Eltrombopag for low to intermediate-2 risk myelodysplastic syndrome［J］.Leuk Res，2015，39：1.

［34］王化泉，邵宗鸿.骨髓增生异常综合征去甲基化治疗的研究新进展［J］.中国肿瘤临床，2015，42（18）：895-899.

［35］Silverman LR，Demakos EP，Peterson BL，et al.Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome：a study of the cancer and leukemia group B［J］.J Clin Oncol，2002，20：2429-2440.

［36］Fenaux P，MuftiGJ，Hellstrom-Lindberg E，etal.Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment ofhigher-riskmyelodysplastic syndromes：a randomised，open-label，phaseⅢstudy［J］.Lancet Oncol，2009，10：223-232.

［37］ Steensma DP，Baer MR，Slack JL，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults withmyelodysplastic syndromes：the alternative dosing for outpatient treatment（ADOPT）trial［J］.JClin Oncol，2009，27：3842-3848.

［38］Saber W，Horowitz MM.Transplantation for myelodysplastic syndromes：who，when，and which conditioning regimens［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2016，2016（1）：478-484.

［2017-01-21收稿］［2017-02-23修回］［编辑 江德吉］

R733

A

1674-5671（2017）02-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.17

国家自然科学基金资助项目（81170472）

王化泉。E-mail:wanghuaquan@tmu.edu.cn