舌下免疫治疗的临床现状及问题*

张严文程雷,2,3

·述评·

舌下免疫治疗的临床现状及问题*

张严文1程雷1,2,3

变应原免疫治疗（allergen immunotherapy）是一个针对明确的变应原导致IgE介导的I型变态反应疾病的对因治疗方法，临床上也称为脱敏疗法（desensitization），目的是为了提高机体对致敏变应原的耐受性。根据中华医学会最新版变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）诊疗指南[1]，变应原免疫治疗应该作为AR的一线治疗方案，除了对疾病本身有治疗作用，还有改变AR自然进程、减少新发生致敏的优势。其主要治疗方式有经皮下注射的皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和经舌下含服的舌下免疫（sublingual immunotherapy,SLIT）。国外第一个SLIT随机对照研究1986年见诸于文献报道，而SLIT在中国的临床应用仅有十余年时间[2，3]，尚有一些问题值得探讨。

1 SLIT的有效性与安全性

根据文献报道，SLIT的临床疗效与其治疗剂量成正比[4]。进行SLIT干预的患者中，其鼻炎症状评分以及对症用药评分的结果都优于使用安慰剂治疗的患者[5，6]，而且对于鼻结膜炎和哮喘的缓解都有明显效果[7]。虽然有报道指出SCIT的临床疗效较SLIT稍占优势[7，8]，总的来说，变应原免疫治疗给患者带来的获益毫无疑问优于单纯的药物治疗[9，10]。

SLIT对呼吸道变态反应疾病发展的影响以及停药后的疗效维持，已有明确证据[11]。一般认为持续治疗3年以上，能达到较满意的远期效果[12-14]，能减少患者的用药需求并提高生活质量。有3项随机双盲安慰剂对照试验皆完成了为期3年的SLIT连续治疗，并在治疗结束后对患者进行随访观察1～2年，发现这些患者的症状评分都比使用安慰剂治疗的患者低[15-17]，提示其与SCIT的远期效果相当，亦有减少机体新发生致敏的作用，此外，还能减少鼻炎发展为哮喘[11]。但作为治疗手段，SLIT在哮喘治疗策略中仍然不推荐为首选方法[18]。

相对曾经有过死亡病例报道的SCIT[19]，SLIT导致的不良反应尚未见致命性的文献报道。临床观察显示，SLIT最常见发生不良反应的时间点在疫苗剂量的累加期间（也称剂量递增阶段）[20]，主要的不良反应为局部口腔黏膜瘙痒、不适感以及胃肠道反应[21]，不过，绝大多数病例不需要医疗干预就能自愈。当然，即使SLIT的严重不良反应罕见（发生率约0.0014%）[20]，但以关注严重不良反应的危险因素作为评估SLIT安全性的方式值得提倡，这些因素有：在变态反应疾病的高发季节进行免疫治疗、伴有全身性症状发作史、所用疫苗过量、处于剂量累加的疗程间期以及合并患有哮喘等。当这些危险因素存在时，更应该对SLIT出现的不良反应加以重视，才能降低严重不良反应的发生率，同时应随时做好即刻医疗干预的准备，防患未然。

2 SLIT的依从性

在变应原免疫治疗中，达到满意的治疗效果是与坚持不懈地接受定量浓度的变应原疫苗有着密不可分的关系，因此，免疫治疗的坚持度是一个十分重要的观察指标，只有坚持治疗才能保证较高的治疗成效。在慢性病的治疗中，一般是藉由观察患者就诊后领取处方药物的比例作为治疗坚持率的监测，如果患者持续地领取处方药物，可表示其愿意继续进行该疾病的治疗；若患者停止处方药物的领取，说明其对此疾病的治疗不再依从[22]。然而在变应原免疫治疗中，尚未有一个金标准来衡量其坚持度，我们可以借助同样的方式开展相关研究。

目前公认合理的治疗坚持率要达到80%[22]，但在针对SLIT患者的治疗坚持度调查中发现，治疗坚持率随着疗程越长而逐渐下滑[23，24]。国内有临床观察显示，142例接受SLIT治疗的AR患者中，有76例（54%）在疗程的第一年就停止继续治疗[25]。德国和意大利的患者连续疗程超过2年者分别只有51%和30%，而德国的调查显示持续坚持治疗超过3年的患者甚至低于16%[26]。另一个意大利的调查显示，临床疗效是患者坚持继续治疗的关键（占54%），医疗费用（34%）及不良反应（21%）则位居第二、第三位[27]。由此可见，尽管SLIT的不良反应可能是导致治疗中断的原因，但患者对疗效的满意度及投入的治疗成本对于继续治疗的意愿影响更大[28]。另外，医疗费用能否报销、是否有医保覆盖，对治疗依从性也起到非常大的影响。这不难理解，当患者的预期疗效与所支付的费用差距增加的时候，其继续治疗的意愿显然会大幅降低。随着更深入的调查，发现影响治疗坚持度的因素除上述的疗效、自付费用、不良反应3项以外，患者对SLIT临床获益的了解程度也是一个关键因素[29]，了解越多，则坚持SLIT的意愿与行动力将会更高。因此，当我们面临着提高SLIT依从性的问题时，加强患者教育是临床一大考验。有报道指出，对SLIT治疗过程中的患者进行频繁随访，有助于督促其持续坚持治疗[30]，亦可借助先进的智能化电子设备来提醒患者规律服用疫苗。另外，加强相关专业医务工作者对变应原免疫治疗的了解，可能也有助于提高患者的依从性与坚持度。

3 SLIT在儿童和孕妇的应用

变应原免疫治疗用于呼吸道变态反应疾病的早期干预，其获益是可观的。相较SCIT来说，SLIT具有更好的安全性，能够在低龄儿童中早期应用[31]，既可减少患儿及监护人往返医疗机构进行治疗的奔波和时间成本，又能提高患儿的治疗依从性，这也是鼓励在学龄前儿童开展SLIT的理由之一。但对于SLIT的最低年龄，目前并没有明确规定。据研究指出[32]，由于小于 4岁的幼儿对 SLIT的配合度不高，有45%的幼儿甚或无法完成治疗所需疗程，尽管他们对不良反应的耐受较差，但主因往往是未能坚持每日规律地含服疫苗，而非不良反应造成治疗终止。因此，能坚持用药的患儿才适合进行SLIT，因为疗效的维持在于每天坚持舌下含服变应原疫苗。我国现行的变应性鼻炎诊疗指南[2]对于SLIT的年龄下限设定为3岁，究竟依从性如何是需要重点关注的问题。

目前针对妊娠期进行变应原免疫治疗的前瞻性随机对照研究尚未见报道，但根据世界变态反应组织（WAO）“舌下免疫治疗2013版意见书”[33]中对相关问题的阐述：不建议在妊娠期开始新的免疫治疗，但若免疫治疗在妊娠前就已进行且已处于剂量维持阶段，则可继续下去。2017年最新美国SLIT实践指南[21]中也提到：患者如在SLIT疗程中怀孕，则不应进行疫苗剂量的累加。另有一个为期6年的妊娠期SLIT安全性调查显示[34]，与怀孕总人群相比，在妊娠期进行SLIT患者的流产率、围产期死亡率、早产率、毒血症及胎儿先天性畸形发生率均较低，相比在妊娠期吸入糖皮质激素、支气管扩张剂以及口服抗组胺药物进行治疗的哮喘孕妇（伴或不伴鼻炎），这些不良事件的发生率也更低。另有妊娠期SCIT的回顾性研究，结果同样未见早产率、胎儿异常风险的提高，也没有发现对妊娠过程产生不利的情况。

值得指出的是，即使有这些研究结果，对于儿童、孕妇或其他特殊人群的变应原免疫治疗仍需谨慎，必须把握其风险与获益之间的平衡，权衡考量。

4 SLIT的疫苗制剂

目前国内使用的标准化变应原免疫治疗制剂为尘螨成分的单一疫苗，而在国外有一种以上变应原制成的多价变应原混合疫苗，给多重致敏的患者提供了更简便的治疗方案。除此之外，据文献报道，重组变应原疫苗的临床使用也指日可待，藉由其理化及免疫特性的优势，将能针对变态反应疾病提供更精准的治疗疫苗，以实现个体化或量身定做的专属脱敏制剂[35]。另外，有些SLIT疫苗制剂开始研发佐剂的添加，用来增加疫苗的抗原性从而提高机体的抗体免疫能力。也有利用益生菌添加的方式来增强诱导免疫，或是寻找口腔黏膜朗格汉斯细胞作为目标辅佐细胞，以达到模拟个体免疫系统机制而强化细胞介导的免疫耐受。需要指出的是，保证各制剂的治疗质量、明确疫苗的治疗效价至关重要。

5 加强对变应原免疫治疗的认识

许多患者及非专科人员对变应原免疫治疗的认识仍显不足。调查显示[36]，有39%接受免疫治疗的患者认为变态反应疾病能够完全被治愈，20%的患者对症状改善及治疗的所需疗程没有概念，而18%的患者期望在开始接受治疗后几天内就出现效果，还有60%的患者对于任何一种治疗的疗程都没有概念，33%的患者认为免疫治疗没有任何不良反应，只有3.3%的患者可以在所有变应原中正确辨认出自己正在进行脱敏的变应原。这提示了针对相关知识获取的不足，而即使是对变应原免疫治疗有比较正确认识的患者，其与经治医师对治疗的期望值仍存在一些差距。因此，减少医患之间的信息不对称和增加对变应原免疫治疗的认识，特别是在SLIT相关知识的普及方面，刻不容缓。

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（收稿:2017-04-25 修回：2017-08-15）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.001

国家卫生计生委公益性行业科研专项（201502012）；江苏高校优势学科建设工程（JX10231801）；江苏省科教兴卫工程医学重点人才（RC2011071）

1 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院耳鼻咽喉科（南京，210029）

2 江苏省临床医学研究院过敏与自身免疫性疾病研究所

3 南京医科大学国际变态反应研究中心

程雷，教授，主任医师.Email:chenglei@jsph.org.cn