中频感音神经性耳聋分子病因研究进展

李佳 高雪 徐金操

耳聋是导致言语交流障碍的常见致残性疾病，据世界卫生组织统计，全世界耳聋人口达3.6亿，我国因聋致残者高达2780万[1]，耳聋轻者会影响患者的日常生活、学习和工作，严重者则会导致听力及言语残疾。耳聋分为语前聋和语后聋，推测2/3的语前聋与遗传相关，包括常染色体隐性、常染色体显性、X连锁、Y连锁和线粒体遗传[2]。根据受累频率不同，感音神经性耳聋又被分为高频、中频、低频及全频听力下降[3]。其中，听力曲线表现为“U型”、“谷型”的中频感音神经性耳聋（mid-frequency sensorineural hearing loss，MFNSHL）临床相对罕见，中频感音神经性耳聋是指听力下降累及1 kHz、2 kHz的感音神经性耳聋，多为双侧对称发生。诊断标准，1 kHz，2 kHz平均听阈较0.5、4和8 kHz平均听阈高10 dB HL。据Karmody等报道[3]，MFSNHL发生率占所有感音神经性耳聋尚不足1%，是一种罕见的感音神经性耳聋类型。针对这一特殊听力表型的病因学研究近年取得了显著进展。本文总结了目前国内外关于MFNSHL的研究进展，以期对这一特殊类型的听力下降进行全面综述，从而更好地指导临床治疗与预防。

1 病因学研究进展

1.1 遗传因素

遗传因素在MFSNHL病人中所占比例最大，约为63%[4]，说明了遗传因素是MFSNHL最重要的致病因素。迄今为止，已经有8个基因组、6个相关基因：DFNA8/12(TECTA),DFNA10(EYA4),DFN A13(COL11A2),DFNA44(CCDC50)，SLC44A4，DFA15(POV4F3)证实与MFSNHL发生有关。其中，SLC44A4基因是由我国学者Ma等首先发现并报道的，通过一个大家系研究发现SLC44A4基因可以引起以中频听力下降为临床特点的常染色体显性遗传性耳聋[5]。值得一提的是，目前报道的所有MFSNHL相关基因均为常染色体显性遗传。

1.1.1 TECTA (DFNB21) (MIM 602574)TECTA基因位于11q23-24，包含23个外显子，TECTA cDNA全长6466bp，编码由2155个氨基酸组成的α-tectorin蛋白，该蛋白主要组成耳蜗盖膜和前庭耳石膜的细胞外蛋白成分[6]。该蛋白主要表达在盖膜的发育过程中，由数个蛋白-蛋白相互作用结构域组成。α-tectorin可与自身结合，同时亦与其它细胞外基质蛋白如β-tectorin和数种胶原蛋白结合[7]。TECTA基因突变可以引起常染色体隐性和常染色体显性耳聋。该基因引起的ARNSHL位于家DFNB21基因组，临床表现为语前重度-极重度感音神经性耳聋，听力表现多为平坦型或U型曲线。TECTA(DFNA8/12)杂合突变根据其位置不同，引起的听力下降程度亦不同，可表现为稳定型或进行性听力下降型[8]。Tecta敲除小鼠由于盖膜与Corti’s器完全分离，行波引起的基底膜振动不能引起毛细胞静纤毛的移动，从而表现为耳聋[9]。发生在α-tectorin透明带上的突变产生中频耳聋，附着带上的突变产生高频耳聋，半胱氨酸替代的突变产生渐进性耳聋。

1.1.2 DFNA10 (EYA4) EYA4基因位于6q22.3，共有21个外显子，其中第一外显子不参与编码氨基酸，EYA4 cDNA全场1920bp，编码639个氨基酸。2001年Wayne通过研究美国家系和比利时家系，将EYA4确定为DFNA10的致病基因[10]。这些DFNA10家系在临床表现上具有共同点:均是迟发性耳聋，发病初期中频听力损失最明显，故听力曲线为谷型，之后高频，低频听力也逐渐下降而显示出下降型或平坦型听力曲线。除耳聋之外没有伴发症状。EYA基因家族不仅在发育过程中发挥作用，同时也参与凋亡过程，作为凋亡的前信号，过度表达的EYA基因家族能直接激活凋亡程序。细胞凋亡蛋白酶3基因敲除小鼠表现为进展性耳聋、毛细胞退化和支持细胞增生。由EYA4基因所致的MFNSHL可能与凋亡机制异常有关[11～12]。

1.1.3 DFNA13 (COL11A2) COL11A2基因位于6号染色体，全长～28 kb，包含66个外显子[13]，编码双链XI型胶原蛋白的一条链。哺乳动物耳蜗的盖膜结构镶嵌于毛细胞的顶端，盖膜的完整性对于听觉传导及产生有重要作用。盖膜的组成成分包含四种胶原蛋白(II，V，IX，and XI)，5种非胶原糖蛋白(α-tectorin，β-tectorin，otogelin，otoanchorin,and otolin)。这些蛋白结构和功能异常可能引起耳聋[14]。2007年，在一个表现为MFNSHL的荷兰常染色体显性大家庭中发现了COL11A2错义突变，证实了COL11A2与MFNSHL的相关性[15]。

1.1.4 DFNA44 (CCDC50) CCDC50基因位于3q28，由12个外显子组成，编码EGF-介导信号系统的酪氨酸-磷酸化效应器--Ymer。Ymer在内耳发育期及成熟期表达，与微管结构形成有关。推断CCDC50引起的常染色体显性遗传性耳聋与耳蜗毛细胞及血管纹细胞细胞骨架的稳定性降低有关[16]。

1.1.5 DFNA15（POU4F3） POU4F3基因位于5q32，编码区包含2个外显子，属于POU-转录因子家族。POU-转录因子家族成员在多个系统中参与了细胞分化。POU4F3由338个氨基酸编码组成，包含两个DNA结合区域和一个同源框区域。在人类，POU4F3特异性表达在胎儿的耳蜗[17]。在小鼠，Pou4f3特异性表达在内耳耳蜗和前庭毛细胞[18～19]，是毛细胞分化存活的重要因素[20～21]。1998年，POU4F3作为耳聋基因首先在一个以色列犹太人家庭被报道[17]，随后在多个种族家庭中发现了POU4F3基因突变致聋的报道，包括希腊、日本、韩国，中国和巴西。2017年，日本学者Kitano等对15个POU4F3耳聋家庭进行了临床听力学分析，发现20%的患者均表现为早期的中频听力损失，随后出现高频听力下降，最终发展为所有频率受累[22]。

1.1.6 SLC44A4 SLC44A4基因位于6p21.33，编码区包含22个外显子，属于溶质转运家族44成员（solute carrier family44，SLC44），该家族作为胆碱携带者供应细胞膜的磷脂和乙酰胆碱的合成。2017年，我国学者马端等通过对一个四代常染色体显性遗传性MFNSHL家系进行全外显子组测序，确定SLC44A4基因是这个家系的致病基因，确定了SLC44A4基因突变可以引起MFNSHL，并构建了斑马鱼SLC44A4基因敲低模型，显示斑马鱼听力下降，侧线毛细胞数量减少，证实了SLC44A4与听觉系统的关联。通过体外细胞转染实验证实SLC44A4突变引起胆碱-乙酰胆碱系统功能异常，而胆碱-乙酰胆碱系统在维持外毛细胞正常生理功能和噪音保护中发挥重要作用[3]。

1.2 听神经瘤

14%的单侧MFSNHL是由听神经瘤引起。听神经瘤引起的耳聋多为单侧，常委低频听力下降，部分患者表现为中频听力下降。随着肿瘤的生长，高频听力逐渐受累，最终发展为全聋或全频感音神经性耳聋。常合并眩晕、平衡失调等前庭症状，可引起面瘫及其他脑神经症状[4]，需要结合头颅MRI和颞骨高分辨CT明确诊断。

1.3 精神心理因素

中频听力语言发育密切相关。自闭症患者往往伴有认知和语言交流障碍。2017年，Bennetto等采用耳声发射及纯音测听检查发现在部分自闭症患儿中发现存在MFNSHL，听力下降程度与自我认知和语言表达障碍程度相关[23]。

1.4 全身疾病

Stickler综合征是常染色体显性遗传性胶原结缔组织疾病,又称遗传性进展性关节—眼病。Acke等对20例Stickler综合征患者听力表型进行分析后发现，所有2型Stickler综合征患者均表现为轻-中度、低频-中频感音神经性耳聋[24]。在先天性卵巢发育不良的患者（Turner综合征）中也发现了部分MFNSHL[25]，提示MFNSHL与全身疾病密切相关。

1.5 特发性

23%的MFSNHL患者进行了相应的检查仍无法明确病因。考虑可能与药物、感染、中毒、年龄、自身免疫疾病等相关。相关病因则需要进一步研究。

2 治疗及预后分析

与其它类型的感音神经性耳聋相似，MFNSHL目前尚无根治方法，MFNSHL患者在发病早期往往难以发现，随着病情进展，听力下降波及低频和高频才被发现，患者最终发展为全频重度感音神经性耳聋。在听力进行性下降期按照突聋的治疗方案给予内科治疗可能延缓病情进展，配戴助听器和人工耳蜗植入可改善患者的言语交流能力。

3 结语

本文总结了国内外关于MFNSHL在分子病因、治疗及愈后等领域的研究进展，随着下一代基因测序技术的普遍应用，越来越多的MFNSHL被证实与遗传相关。然而，目前关于MFNSHL的研究尚存在若干问题：①缺乏大样本的病因分析；②具体致病机制和信号通路还尚不明确，有待进一步研究。对MFNSHL的病因学分析有助于制订个性化诊疗方案，更好地指导临床预防与治疗。

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