自身免疫性胰腺炎药物治疗研究进展

孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎药物治疗研究进展

孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹痛为主要临床表现的特殊类型的慢性胰腺炎(CP)，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、影像学提示胰腺肿大和胰管不规则狭窄、糖皮质激素(下简称“激素”)疗效显著为主要特征，常伴有胰腺外器官受累[1]。国际共识将AIP进一步分为1型和2型[2]。目前虽无相关随机对照研究，但观察性研究表明激素对AIP具有较好疗效，被各国指南广泛推荐为首选治疗手段[2-3]。但是，激素治疗无效或停药后复发等现象也较常见。近年来，AIP药物治疗领域有较多研究成果，本文就相关进展做一综述。

一、初始激素治疗

1．指征：日本共识指南[4]中提出，给予激素治疗AIP的指征包括梗阻性黄疸、腹痛、背痛以及有症状的胰腺外病变。而没有症状(例如体检发现胰腺肿大)的AIP患者，则建议在行激素治疗前随访1～2周以确认是否可自发性缓解[4]。有研究认为，自发性缓解的相关因素包括无胆管狭窄、无黄疸、无糖尿病、IgG4水平正常以及胰腺局灶性肿大[5]。

2．起始方案：目前国内外指南一致推荐诱导缓解的初始剂量为口服泼尼松30～40 mg/d[1-2，4]。但事实上这一起始剂量并无大样本随机对照试验支持，而其他激素起始方案亦有多项报道。有研究对小剂量的激素治疗进行评估，认为对某些特殊AIP患者(例如糖尿病患者、老年患者或明确易出现激素相关并发症的患者)，低剂量泼尼松(10～20 mg/d)治疗可避免激素相关并发症的发生。英国一项研究纳入98例激素治疗的AIP患者，其中8例(8.2%)由于糖尿病或存在激素相关并发症高危因素而给予20 mg泼尼松作为初始治疗，但未报道其诱导缓解率[6]。日本AIP全国调查中也有35例(4.6%)患者初始使用20 mg泼尼松[7]。荷兰Buijs等[8]的研究显示低剂量组(10～20 mg/d)与高剂量组(40～60 mg/d)泼尼松治疗效果差异无统计学意义，两组的完全缓解率分别为71%(10/14)和72%(26/36)。Tomiyama等[9]报道了一种不同的激素诱导缓解方法，即甲泼尼龙冲击治疗(500 mg/d，静脉滴注，3 d/周，2个疗程)，在缓解胰腺肿大方面，与口服激素效果相同(67%比73.4%，P=0.23)，且研究者认为该治疗方法对胆管病变特别有效。

3．减量及维持方案：由于对AIP激素治疗后复发的不同观点，目前对激素减量尚未达成共识。日本专家建议延长诱导缓解后的激素维持时间，以降低复发率。日本共识建议初始剂量治疗2～4周后根据临床表现、实验室检查结果和影像学改善情况逐渐减少药量，每1～2周递减5 mg，2～3个月后可维持在2.5～5 mg/d，维持治疗至3年[4]。日本的一项全国调查中，84.6%(644/761)的AIP患者采用了激素维持治疗[7]。然而，考虑到激素不良反应以及复发后激素治疗仍然有效，欧美国家一般不提倡激素维持治疗[10-11]。梅奥医学中心的研究推荐治疗缓解后早期停药，复发时重新给予激素。其推荐泼尼松起始剂量为40 mg/d，4周强化治疗后每周减量5 mg，总疗程11周[11]。我国AIP指南中[1]，激素减量方案与日本类似，但较少报道维持治疗情况。Bin等[12]的研究中，28例激素治疗的患者均减至5 mg时开始维持治疗，维持治疗时间为6～12个月。

4．复发率：激素治疗1型和2型AIP诱导缓解效果均较好，但1型AIP复发率较高，而2型AIP少有复发，这被认为是两种亚型AIP的重要差别之一。一项纳入1 064例AIP患者(978例1型AIP，86例2型AIP)的国际研究显示，99%的1型AIP和92%的2型AIP激素治疗后缓解，但在研究期间31%的1型AIP和9%的2型AIP复发，且1型AIP复发主要位于胆管或胰腺，而2型AIP复发仅局限于胰腺[10]。另有数项小样本研究报道2型AIP无复发[13-15]。

激素治疗的复发可发生在激素治疗停止后、激素减量过程中以及激素维持治疗时。日本一项研究显示复发以激素治疗停止后最多(67%)，其次是激素维持治疗时(18%)及激素减量过程中(15%)[10]。另一项西班牙的研究结果与日本类似，复发以激素治疗停止后最多(56.2%)，其次是激素维持治疗时(23.5%)及激素减量过程中(31.2%)[15]。

总体上，日本AIP 激素治疗后复发率低于欧美国家。日本的全国调查显示，在中位时间为1623.3 d的随访期间，AIP患者激素治疗后复发率为22.2%(193/869)[7]。日本的另一项研究报道，在首诊AIP后平均26.8个月内复发率为23.8%(20/84)，Kaplan-Meier分析显示从初始激素治疗开始，6个月累积复发率为17.6%，3年为70.1%，5年为100%[16]。日本一项多中心回顾性研究显示，维持治疗的复发率比未维持治疗的复发率低(23%比34%)[17]。日本的最新一项研究显示，在(43±6.8)个月的随访期间，临床复发率为48%(10/21)[18]。美国的一项研究采用无激素维持治疗的短程疗法(12周)，结果显示60%(9/15)患者在激素治疗停止后8～12周复发[19]。Ghazale等[11]的研究也应用该疗法，在平均随访29.5个月期间，53%(16/30)的伴有硬化性胆管炎的AIP患者复发。英国的一项研究报道，停止激素治疗后平均4.6个月，50%(58/116)患者复发[6]。而我国的一项研究显示平均随访(494±271.5)d，单独激素治疗的患者中，31.8%(7/22)的患者复发[20]。上述研究提示维持治疗可降低AIP的复发率，但未接受维持治疗的患者也有相当比例长期缓解，以及存在激素减量中或较高剂量泼尼松维持治疗时复发的患者[11，21]，再考虑到激素的不良反应，激素维持治疗是否真正有助于改善预后仍存争议，但是对于有复发高危因素的患者主张维持治疗[4]。

5．复发危险因素：对激素治疗后AIP复发的危险因素也存有争议。梅奥医院的研究表明，AIP复发的预测因素包括合并硬化性胆管炎(HR2.12，P=0.038)和胰腺弥漫性肿大(HR2.00，P=0.049)[13]。一项国际多中心研究也表明，合并IgG4相关性胆管炎是AIP复发的高危因素(56.1%比25.7%，P<0.001)，但有无远端胆管受累并无明显差别(33.9%比31.1%，P=0.44)，胰腺弥漫性肿大(32.3%比32.3%，P=0.99)和IgG4水平(32.7%比31.4%，P=0.77)不是复发的预测因素[10]。一项英国的研究也证实合并IgG4相关性胆管炎是AIP复发的高危因素(P<0.01)，其他器官受累非高危因素(P>0.05)，治疗前IgG4水平、治疗中IgG4下降程度以及是否降至正常范围均非复发的预测因素(P>0.05)[6]。

二、复发的治疗

1．激素治疗：即使有效的初始激素治疗剂量已达成共识，但复发的治疗标准仍未确定。日本共识中建议复发时再次使用初始激素剂量治疗或提高剂量，缓解率为95%(201/210)[4]。对我国相关报道的一项系统评价显示，激素治疗后复发的患者再次行激素治疗的缓解率为94.8%(95%CI88.2%～98.8%)[22]。有研究提出对复发患者采用比初始激素治疗时更慢的减量方法[21]，然而11例复发患者中仍有4例再次复发[11]。Matsushita等[23]使用甲强龙冲击疗法(500 mg/d，3 d/周，2个疗程)治疗复发的因硬化性胆管炎而出现黄疸的患者，胆管狭窄有明显的改善。目前复发后最佳激素治疗剂量和治疗时间仍不明确，有待进一步的研究。

2．免疫调节剂：对免疫调节剂治疗AIP激素治疗后复发的报道较少。日本的多中心研究报道，复发的患者中仅有29.1%(86/296)的患者接受免疫调节剂，其中68例使用激素联合硫唑嘌呤治疗，56例(82%)患者获得缓解，18例使用吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和环磷酰胺治疗也取得相似的缓解率(86%)[10]。在西方国家，复发或者激素抵抗的1型AIP和IgG4相关硬化性胆管炎患者推荐联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚脂)治疗[11，19,24]。英国一项研究显示，41例(71%)复发患者使用激素联合硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)治疗，8例再次复发，13例患者因无法耐受硫唑嘌呤而换用其他免疫调节剂(5例改用麦考酚酯，4例改用甲氨蝶呤，2例改用巯基嘌呤)，均耐受良好[6]。西班牙的一项研究中，12例患者平均使用硫唑嘌呤50～150 mg/d 11.5个月，9例患者有效，4例患者因发生肝炎、带状疱疹、胃肠道不耐受以及发现转移性肠癌而停药，3例患者分别由甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤或依那西普代替[15]。但美国的一项研究显示，27例首次复发的患者使用激素联合免疫抑制剂治疗，8例患者再次复发，其中6例在免疫抑制剂治疗期间复发，与单独使用激素治疗复发的患者相比，两组复发生存期差异无统计学意义(P=0.23)[25]。德国埃森大学医院报道1例他克莫司治疗激素依赖、巯嘌呤类抵抗的病例，患者为AIP合并IgG4相关性胆管炎的68岁男性，每于泼尼松减量至20 mg以下后肝酶大幅升高，联用硫唑嘌呤(后改用6-巯基嘌呤)后无效，联用大剂量激素(1 mg·kg-1·d-1)和他克莫司(血药浓度5～7 ng/ml)后缓解，激素逐渐减量并随访66周无复发[26]。

3．利妥昔单抗：利妥昔单抗(单克隆抗CD20抗体)通过快速消耗B细胞发挥作用。使用该药是基于AIP的炎性浸润中CD20+的B淋巴细胞比例很高。对于无法耐受高剂量激素、需高剂量激素维持缓解或者免疫调节剂治疗失败的患者，利妥昔单抗治疗可能有效。而且，对于之前无法耐受高剂量激素和具有高复发风险的患者，或许可以首先考虑使用利妥昔单抗。有研究报道利妥昔单抗可成功诱导缓解，但未对治疗时间、剂量、长期疗效以及维持治疗的益处进一步研究[27]。

利妥昔单抗已被批准用于B细胞淋巴瘤及类风湿性关节炎的治疗，且使用策略不同。有两种剂量均被应用于治疗AIP/IgG4相关性疾病。一种是和治疗B细胞淋巴瘤相同的剂量(每周375 mg/m2体表面积，连用4周，之后每2～3个月使用一次)，83%(10/12)的患者成功诱导缓解，在长达2年的维持治疗期间无复发[25]；另一种是2倍于治疗类风湿性关节炎的剂量(1 000 mg，分2周使用)用于治疗IgG4相关性疾病[10例患者中2例是胰腺和(或)胆管受累]，90%(9/10)的患者在1个月内得到改善，但4例患者需要6个月内再次利妥昔单抗治疗[28]。还有一项研究也使用了该种剂量治疗30例IgG4相关性疾病(18例患者胰腺受累)，其中73%(22/30)的患者6个月持续治疗效果良好，23.3%(7/30)的患者12个月内复发[29]。因此，需进一步的研究来明确维持利妥昔单抗治疗的价值以及维持治疗的时间。

三、预后

激素治疗可减轻炎症和纤维化，改善AIP患者胰腺内外分泌功能，短期预后较好，但长期预后尚无共识。日本一项研究显示，在随访期间，胰管结石并不常见(7%，46/659)，但与未复发的AIP患者(4.0%)相比，至少复发过1次的患者(14.4%)更易出现胰管结石(P<0.001)[10]。而Hirano等[30]多因素分析表明，对于AIP患者，既往的酗酒史(>50 g/d)是胰管结石(OR=7.47，P=0.040)和胰腺萎缩(OR=6.24，P=0.034)的危险因素，此外胰腺萎缩的风险随发病年龄升高而增大(OR=1.07，P=0.029)，胰腺和胰腺外症状复发并非危险因素。据研究报道，大约10%(7%～40%)的1型AIP进展为胰腺钙化或CP[25，31]。Maruyama等[31]提出了AIP到CP的连续进展机制并明确了2个危险因素，胰头肿大和胰体部主胰管狭窄，这将引起胰液在上游胰管淤积，进而导致胰管内压力增加。

目前AIP与癌症的关系仍存争议，一些AIP或者IgG4相关性疾病患者被报道患有胰腺癌或其他肿瘤[10，32-34]。有研究纳入1 000例患者，发现8.5%的IgG4相关疾病和1%的AIP患者合并有癌症，因此认为AIP或IgG4相关疾病可能与癌症有关。日本的一项多中心研究显示在AIP诊断后的第1年内癌症发生的风险最高，并推测AIP可能是副肿瘤综合证的表现[34]。相反，一项国际多中心的研究报道，随访期间发生的多数癌症为胃癌、肺癌和前列腺癌，而不是胰腺癌，且大部分癌症的诊断都在AIP确诊3年后。在该研究随访期间，2型AIP无一例发生癌症或胰管结石[25]。日本的另一项研究显示，AIP患者发生癌症的风险与正常人群无明显差异[16]。AIP以及相关并发症引起的死亡比较少见，在一项纳入78例AIP患者的研究中，5年生存率与同年龄同性别人群相似[13]。

综上所述，对有临床症状的AIP患者，首选口服激素治疗，可采用泼尼松30～40 mg/d治疗2～4周，之后根据疗效逐渐减量，维持治疗可能有利于减少复发。1型AIP患者初次激素治疗停药后复发率较高，复发后仍可给予激素或联(换)用免疫调节剂和单抗类药物。部分患者可出现胰腺萎缩或形成胰管结石。AIP与胰腺癌之间的相关性尚不明确，建议对病程较长的AIP患者定期随访。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.021

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-08-15)