急性胰腺炎患者血清SOCS- 3水平的变化及其临床意义

赵振中 谢中华 汪铁军 郑元秀 黄芳芳

急性胰腺炎患者血清SOCS- 3水平的变化及其临床意义

赵振中 谢中华 汪铁军 郑元秀 黄芳芳

目的观察急性胰腺炎(AP)患者血清SOCS-3的变化，探讨其临床意义。方法选择2015年2月至2016年12月杭州余杭区第二人民医院收治的AP患者75例，根据病情严重程度分为轻度AP(MAP)40例，中、重度AP(MSAP+SAP)35例。采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测患者入院第1、3、5、7天血清SOCS-3、IL-6及TNF-α水平，选择年龄、性别等相匹配的同期30名健康体检者作为对照组。结果AP患者入院后第1天组血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均较对照组明显升高(P<0.01或<0.05)。随着发病时间延长，AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均逐渐升高，至第5天达峰值，第7天开始下降，但仍高于入院第1天。MSAP+SAP组患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均较MAP组显著升高，差异有统计学意义(F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000)，两组不同时间点的差异亦均有统计学意义(F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001)。此外，AP患者血清SOCS-3水平与IL-6、TNF-α水平均呈显著正相关(r值分别为0.785、0.828，P值均<0.01)。结论SOCS-3参与AP患者早期过度的炎症反应，并呈现动态变化。对SOCS-3和IL-6、TNF-α的监测可能有助于AP的临床分型和预后判断。

胰腺炎； SOCS-3； 白细胞介素-6； 肿瘤坏死因子α

急性胰腺炎(AP)起病急、变化快，如早期病情未及时控制，可导致全身炎症反应，出现多器官功能衰竭(MODS)。越来越多的研究[1-3]表明，AP早期即存在多种细胞因子介导的炎症反应，加重胰腺及其他器官损伤，是引发MODS的重要病因。因此，如能在AP早期抑制过度活化的细胞因子，减轻炎症反应，阻断病情进展，则可明显改善AP患者的预后。细胞因子信号转导抑制因子-3(suppressor of cytokine signaling-3, SOCS-3)是炎症负性调节因子，它参与AP早期胰腺损伤及炎症反应过程，在胰腺局部及全身炎症反应的调节中起重要作用[4-5]，但其在AP临床研究中的作用鲜有报道。因此，本研究观察AP患者血清SOCS-3的变化，为AP的防治提供新途径和新靶点。

资料与方法

一、一般资料

选择2015年2月至2016年12月杭州市余杭区第二人民医院收治的AP患者78例，其中男性43例，女性35例，年龄25～79岁，平均(52±9)岁。入组标准：(1)符合2013年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》的诊断标准[6]；(2)发病时间在24 h以内；(3)既往无糖尿病、严重肝肾功能不全、慢性胰腺炎及肿瘤者；(4)近期未出现严重感染，未接受抗炎、抑制胰酶分泌等基础治疗。因1例转至外院，2例病情加重死亡，最终75例患者纳入本研究。本研究经医院伦理委员会审核批准(批准文号201502001)，所有患者或家属签署知情同意书。

入组患者根据《中国急性胰腺炎诊治指南》进一步分为轻型AP(MAP) 40例，中度重症AP (MSAP)30例和重症AP(SAP)5例。其中胆源性AP 41例，酒精性AP 23例，代谢性AP 6例，药物性AP 1例，ERCP术后AP 1例，不明原因性AP 3例。选取同期本院健康体检者30名作为对照组，其中男性21名，女性19名，年龄20～80岁，平均(49±9)岁，均无急、慢性胰腺炎病史。两组研究对象的年龄及性别构成比的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

二、血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平检测

患者于入院第1、3、5、7天空腹抽取静脉血，分离取血清，置-70℃冰箱保存。血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均采用酶联免疫吸附试验法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定。SOCS-3试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供(CSB-EL022392BO)，IL-6试剂盒由上海吉泰依科赛生物科技有限公司提供(EH004)，TNF-α试剂盒由上海拜沃生物科技有限公司提供(50R-E1123H)。

三、统计学处理

结 果

一、入院第1天AP组与对照组血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平

入院第1天AP组血清SOCS-3、IL-6、TNF-α含量分别为(321.42±70.11)μg/L、(43.68±7.33)ng/L、(21.49±8.30)ng/L，对照组分别为(178.77±51.47)μg/L、(19.45±5.32)ng/L、(12.26±5.72)ng/L，AP 组显著高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为4.49、7.22、1.96，P值分别为0.009、0.006、0.039)。

二、入院后MAP组、MSAP+SAP组患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平变化

MAP组、MSAP+SAP组患者入院第3天血清SOCA 3、IL-6、TNF-α水平均较入院第1天升高，第5天达峰值，第7天下降，但仍高于入院第1天。MSAP+SAP组患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均较MAP组显著升高，差异有统计学意义(F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000)，两组不同时间点的差异亦均有统计学意义(F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001；表1)。

表1 MAP组、MSAP+SAP组患者各时间点血清SOCS-3 、IL-6、TNF-α水平比较

注：与MAP组比较，aP<0.01；与同组前一时间点比较，bP<0.05；与同组入院第1天比较，cP<0.05

三、AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平的相关性

AP患者血清SOCS-3水平与IL-6、TNF-α水平均呈显著正相关(r值分别为0.785、0.828，P值均<0.01)。

讨 论

尽管目前AP的具体发病机制仍未被完全阐明，但近年来IL-6、TNF-α等促炎因子和IL-10、瘦素等抗炎因子失衡理论已受到越来越多的关注[7]。大量研究[1-3]表明，无论是MAP还是SAP，早期即存在多种细胞因子介导的炎症反应，特别是SAP，其早期强烈的过度炎症反应是其两个死亡高峰之一。Petrov[8]指出，AP患者的预后很大程度上取决于对早期炎症的处理，处理恰当则预后良好。因此，对AP早期炎症中信号转导通路的关键因子进行调控，遏制其触发炎症递质的“瀑布样级联反应”，达到抑制AP病情进展已成为治疗AP的新途径[9]。

SOCS-3是SOCS家族的重要成员，是JAK/STAT信号转导通路的主要负性抑制因子，又被称为“细胞的分子刹车”。炎症细胞因子信号在传入的同时可通过JAK/STAT信号通路诱导SOCS基因表达，其产物又可特异性地反向抑制炎症细胞因子诱导的JAK/STAT信号转导通路，构成一负反馈调节环路，从而使机体处于动态平衡状态[10]。正常情况下细胞SOCS-3水平低下，甚至很难检测到，而炎症反应过程中活化的炎症因子可诱导SOCS-3迅速合成，表达水平明显升高，发挥对包括IL-6、TNF-α在内的多种炎症细胞因子的反馈调节作用。IL-6、TNF-α均是重要的促炎因子，IL-6可与TNF-α协同作用促进AP发生发展，可作为AP严重程度的监测指标[11]。TNF-α由活化的单核细胞产生，可增加血管通透性，导致微循环障碍，在AP从轻型向重型发展的过程中起核心作用[12]。

目前，国内外已有大量基础研究[13-14]发现，SOCS-3通过调节胰腺腺泡细胞表达的细胞因子参与AP早期胰腺损伤及炎症反应，而抑制其活性后各促炎因子表达均明显降低，AP炎症反应减轻。本研究结果显示，AP初期患者血清SOCS-3水平较对照组明显升高，同时其血清IL-6、TNF-α水平也较对照组明显升高，且血清SOCS-3与IL-6、TNF-α均呈正相关，提示AP患者在早期已存在过度炎症反应。随着发病时间的延长，AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均呈同步升高趋势，至发病第5天达峰值，约在第7天开始下降，但仍较入院时明显升高，这些规律性动态变化提示SOCS-3在AP炎症反应过程中扮演了重要角色。推测可能的原因是AP发生早期JAK/STAT信号通路被激活，IL-6与TNF-α大量表达释放，再通过JAK/STAT信号通路诱导SOCS-3表达，而SOCS-3又通过该通路反向抑制IL-6与TNF-α的表达，其水平下降。此外，本研究结果还显示，MSAP及SAP患者血清SOCS-3与IL-6、TNF-α水平在各时间点均较MAP组明显升高，提示SOCS-3与AP的病情严重程度有密切关系。

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(本文编辑：吕芳萍)

DynamicalchangesandsignificanceofserumSOCS-3inpatientswithacutepancreatitis

ZhaoZhenzhong,XieZhonghua,WangTiejun,ZhengYuanxiu,HuangFangfang.

DepartmentofMedicine,YuhangDistrictSecondPeople′sHospitalofHangzhouCityinZhejiangProvince,Hangzhou311121,China

Correspondingauthor:HuangFangfang,Email:zjz2008001@sina.com

ObjectiveTo investigate the dynamical changes of serum SOCS-3 in patients with acute pancreatitis (AP) and discuss the potential clinical significance.MethodsSeventy-five patients with AP admitted in Yuhang District Second People′s Hospital of Hangzhou City from February 2015 to December 2016 were selected, who were divided into 2 groups according to disease severity: 40 cases in mild AP (MAP) group and 35 cases in moderate and severe AP (MSAP+SAP) group. The levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α were determined by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)on the 1, 3, 5 and 7 day after admission. Thirty healthy people who were age and gender matched were included in the normal control group.ResultsThe levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α in AP patients on the 1 day after admission were significantly increased than that in the control group (P<0.01 orP<0.05), which were gradually increased with the time, peaked on the 5 day and then started to decrease on 7 day after admission which was still higher than that on the 1 day after admission. The levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α in MSAP+SAP group were significantly higher than that in MAP group (P<0.01), and there were significant differences (F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000). Significant differences were also found among different time points between two groups (F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001). Additionally, the significantly positive correlations of SOCS-3 with IL-6 and TNF-α were found (r=0.785,r=0.828，bothP<0.01).ConclusionsSOCS-3 may participate in early excessive inflammatory reactions in AP. Dynamic detection of SOCS-3 may be helpful for AP clinical classification and prognosis evaluation.

Pancreatitis; SOCS-3; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-alpha

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.002

311121 杭州，杭州市余杭区第二人民医院内二科

黄芳芳，Email: zjz2008001@sina.com

2017-03-24)