多巴胺与癫痫关系的研究

高敏 张敬军

癫痫是慢性、反复发作性、短暂性脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。它是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病机制尚未阐明，是国内外研究的难点之一。多巴胺(dopamine，DA)是脑内重要的神经递质，参与认知、情感、运动、神经调控及电调节等多种生理活动。研究发现多巴胺与癫痫发病密切相关，是国内外研究的热点。多巴胺对癫痫发作的发生、发展是起促进作用还是抑制作用尚存在争议。本文通过探讨多巴胺的结构、分布、生物学功能及其与癫痫的关系，为癫痫的精准靶向治疗、筛选更为有效的靶向药物提供新的理论依据，对提高癫痫的防治水平具有重要价值。

一、多巴胺的概述

1. 多巴胺的结构

多巴胺作为去甲肾上腺素前体物质，是重要的儿茶酚胺类神经递质，占脑内儿茶酚胺类神经递质的80%。于中脑神经元的腹侧被盖区(enteretmgentalaera,VTA)和黑质(substantia nigra，SN)合成[1]，投射至皮质、纹状体等脑内相关区域。多巴胺神经传递通路主要分为中脑边缘系统、黑质-纹状体和结节漏斗部三个部分，三者对应的多巴胺能神经元的神经纤维分别投射至边缘前脑、纹状体和正中隆起[2]。多巴胺及多巴胺受体(dopamine receptor，DR)构成多巴胺能神经系统，且多巴胺通过其相应的DR发挥作用。作为7个跨膜区域组成的G蛋白偶联受体家族，DR分为D1和D2两种亚型，D1家族包括D1和D5受体，D2家族包括D2、D3和D4三种受体，这两种家族受体在中枢神经系统中发挥着相互协同及相互拮抗的生物学作用。

2. 多巴胺的分布

多巴胺能神经元广泛分布于中枢神经系统 (central nervous system， CNS)、皮层多巴胺能系统和中脑边缘，在学习、记忆中发挥重要作用。作为CNS中含量最多的儿茶酚胺类神经递质，多巴胺主要分布在哺乳动物的纹状体、中脑黑质，少数分布于脊髓。多巴胺细胞群除主要集中于VTA及SN外，少数细胞位于嗅球、视网膜和下丘脑等部位。多巴胺与DR的高密区为豆状核与尾状核，占整个大脑多巴胺含量的80%以上，其中黑质起“公共闸门”的调控作用。DR部分分布于前额叶皮层的锥体细胞上，另一部分广泛分布在中间神经元。作为人体内分布最多的多巴胺突触后受体，D1受体主要表达于伏隔核(accumbens, Acb)、尾壳核(caudate putamen, cPu)、脑皮层(cortex,CX)、杏仁核和视束(optic tract, OT)。D2受体主要表达于前额叶各层，以深层分布最为密集。皮层中的D2受体主要表达于颞叶内侧脑区及海马结构。D3受体主要分布在伏隔核、Calleja岛、端脑及其他边缘系统。D4受体主要通过激活位于额叶皮层、视网膜、杏仁核、下丘脑、海马处的多元三聚体Gi/o蛋白来介导信号转导[3]。D5受体的mRNA表达于外侧乳头体核、下丘脑束旁核及海马。

3. 多巴胺的生物学功能

作为边缘系统和海马中最为重要的神经递质，多巴胺具有调节大脑皮层兴奋性的作用。中脑皮层中的多巴胺通路对于工作记忆及选择性注意等复杂的认知功能及控制行为具有重要的调控功能[4]，中脑边缘的多巴胺通路对药物诱导的成瘾记忆及反馈作用具有重要的调节作用[5]。中枢多巴胺系统主要与运动功能、药物摄取及行为动机密切相关[6]。多巴胺作为一种重要的神经递质调节剂，可影响突触传递信息的不同步骤，如神经递质释放、突触前膜及后膜的兴奋性和突触后膜对神经递质的敏感性等。在大脑皮质和前脑基底区，多巴胺除调节γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)神经元和锥体细胞的活性，还可影响神经元释放胆碱能的弥散功能[7]。

多巴胺系统功能紊乱可导致中枢神经系统疾病的发生，如癫痫、帕金森病、注意力缺陷多动综合征等。纹状体[8]和前额叶皮质[9]的多巴胺以及受体改变可导致精神分裂症、物质使用障碍及孤独症等[10]。多巴胺信号与认知功能之间呈一条倒U型曲线关系，即过弱或过强的多巴胺信号均损害认知功能，中等强度的多巴胺信号是达到最佳认知功能的必要条件[11]。外周免疫细胞通过自分泌或者旁分泌多巴胺途径，调节免疫细胞的活化、增殖、静息、细胞因子分泌和凋亡[12]。偏头痛患者血清中多巴胺受体高敏感性可能是偏头痛患者的一种保护性因素。多巴胺在纹状体和皮质突触中具有保护作用[13]。多巴胺在调节睡-醒转换机制中发挥主要作用等。

多巴胺参与神经调控，功能异常时可引起电紊乱。在幼年猫快速杏仁核点燃模型中，蓝斑区和杏仁核较低的多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素基础与随后的广泛性、局灶性后放电持续时间的延长及癫痫样行为发作次数增加有关，表明多巴胺系统活动降低破坏癫痫发作的抑制环节，从而导致癫痫样行为发作次数增加以及癫痫样电活动时程延长。在大鼠新皮质脑片中发现， 多巴胺可使4-氨基吡啶诱导的发作性去极化偏移的时程缩短、频率降低，表现出对癫痫样电活动的抑制作用。

二、多巴胺与癫痫的关系

多巴胺与癫痫关系密切，参与多种癫痫的发生与调控。纹状体、海马是与癫痫发作密切相关的主要结构，而多巴胺主要分布在哺乳动物的纹状体及黑质，在癫痫发作中扮演着重要角色[14,15]，特别是在影像学和遗传学研究，多巴胺介导的神经传递作用已被证实[16]。腹腔注射4-氨基吡啶诱导的大鼠癫痫模型中，纹状体区细胞外透析液中多巴胺、GABA、天冬氨酸、5-羟色胺和谷氨酸盐等递质的水平明显升高[17]。听源性癫痫大鼠模型背侧纹状体区的多巴胺密度明显高于正常大鼠。DARPP-32是多巴胺细胞内信号转导过程中重要分子，在戊四氮所诱导癫痫模型中DARPP-32磷酸化信号能够干预动物癫痫发作行为，提示DARPP32信号可能参与前脑神经元兴奋性毒性和癫痫发作的调节过程。Cifellip等[18]发现，在60%的大鼠匹罗卡品致痫活动中，每电极轨道的多巴胺神经元放电数量显著增加。可见在癫痫发生与发展过程中，纹状体区多巴胺水平升高。然而也有研究发现，幼年猫快速杏仁核点燃模型中，蓝斑区和杏仁核较低的多巴胺密度与癫痫样行为发作次数增加及广泛性、局灶性后放电持续时间延长相关[19]，表明多巴胺系统活动降低破坏癫痫发作的抑制环节，导致癫痫样行为发作次数增加及癫痫样电活动时程延长。

DR与癫痫的发生与调控有关。在癫痫的发生发展过程中，D1类受体有促进癫痫电活动发放的作用。D2类受体在多巴胺能系统中介导神经保护作用[20]，参与基底神经核与海马部癫痫的发生与发展，在癫痫部分性发作中起抑制作用，增加D2介导活化可能起到限制癫痫活动的蔓延[21]。D3类受体与认知功能紧密相关，有促进癫痫发生的作用。D4和D5受体在癫痫发生发展中的功能尚不清楚。Rocha等[22]发现，D1受体与癫痫发病年龄、发作频率呈负相关，与癫痫持续时间呈正相关；D2受体与癫痫的发病年龄呈正相关，与持续时间呈负相关；多巴胺转运体与癫痫的发作频率和持续时间呈正相关。D2/D3受体减少的部位与致痫区周围的“刺激性区”呈正相关，减少D2/D3受体可用于检测基底神经节，这可能参与癫痫发作的控制电路[23]。目前的PET方法可以前瞻性地应用于监测DR的纵向变化，即在致痫过程中的不同阶段，为检测多巴胺能药物作为潜在的抗癫痫药物打开视野[24]。

多巴胺与不同类型的癫痫发作密切相关。通过对癫痫发作分级及大鼠前脑区域早起基因产物Fos的表达分析结果显示，无论从行为学还是形态学角度都提示，多巴胺激动D1受体对戊四氮诱导的全身性癫痫持续状态有促惊厥作用，并贯穿于癫痫发生、发展的全过程。生酮饮食(ketogenic diet，KD)是治疗儿童药物难治性癫痫的一种非药物治疗方法，Dahlin M等[25]发现KD明显改变多巴胺和5-羟色胺的代谢产物水平，但与HVA/5-HIAA相比在难治性癫痫患儿脑脊液具有更好的稳定性，阐明多巴胺对儿童难治性癫痫作用机制的重要性。在常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫中发现纹状体D1受体的结合减少[26]。在青少年肌阵挛性癫痫的双侧壳核中发现D2/D3受体结合减少[27,28]。在强直-阵挛性发作患者的壳核中[29]发现多巴胺转运体的结合减少，都表明多巴胺能神经系统的改变影响和作用于不同类型的癫痫发作。

三、展望

癫痫是常见病、多发病，发病机制尚未阐明，是国内外研究的难点之一。研究发现多巴胺与癫痫发病密切相关，是国内外研究的热点。目前有关多巴胺与癫痫的研究尚未成熟，进一步探讨多巴胺的分布、结构、生物学功能、神经调控及与癫痫的相互作用对提高癫痫的精准靶向治疗、筛选更为有效的靶向药物提供主要依据。

四、总结

多巴胺作为脑内重要的儿茶酚胺类神经递质，广泛分布于CNS、皮层多巴胺能系统和中脑边缘，主要分布在哺乳动物的纹状体及黑质，在学习、工作、记忆、神经调控中发挥重要作用，功能异常时可引起电紊乱，从而导致癫痫发作。DR与癫痫的发生与调控相关：D1类受体有促进癫痫电活动发放的作用；D2类受体在癫痫部分性发作中起抑制作用；D3类受体有促进癫痫发生的作用；D4和D5受体在癫痫发生发展中的功能尚不清楚。多巴胺与不同类型的癫痫发作密切相关：多巴胺激动D1受体对戊四氮诱导的全身性癫痫持续状态有促惊厥作用；KD明显改变多巴胺和5-羟色胺的代谢产物水平治疗儿童药物难治性癫痫；减少纹状体D1受体的结合在常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫的治疗中发挥重要作用等。多巴胺与癫痫发生与调控密切相关，进一步探讨多巴胺的分布、结构、生物学功能、神经调控及其与癫痫的相互作用对提高癫痫的精准靶向治疗、筛选更为有效的靶向药物提供主要依据。