脑胶质瘤的治疗进展

陈圣攀 左晓坤 夏鹰

·综述·

脑胶质瘤的治疗进展

陈圣攀 左晓坤 夏鹰

脑胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤。根治性手术加放化疗是治疗胶质瘤的基本手段，但由于其易复发、病死率高，治疗效果并不乐观。近年来，随着人们对胶质瘤的不断研究和认识，提出了基因治疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种治疗方式。本文对胶质瘤的治疗策略及研究进展情况加以阐述。

脑胶质瘤； 基因治疗； 免疫治疗； 分子靶向治疗

脑胶质瘤起源于神经胶质细胞，是颅内最常见的原发性肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的27%，约占恶性肿瘤的80%[1]。依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分级系统，其可分为低级别胶质瘤（WHOⅠ级、Ⅱ级）和高级别胶质瘤（WHOⅢ级、Ⅳ级）。毛细胞星形细胞瘤（WHOⅠ级）是儿童最常见型的胶质瘤，而胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）则是成人发病率最高的恶性肿瘤。尽管根治性手术加放化疗仍是治疗胶质瘤的基本手段，但由于其呈浸润性生长、对周围正常脑组织的放射性损伤、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）等化疗药物的耐药等，都给胶质瘤的治疗带来的极大的挑战，胶质瘤易复发、病死率高、治疗效果并不乐观。近年来，随着人们对胶质瘤的不断研究和认识，提出了基因治疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种治疗方式。本文通过以下几个方面对胶质瘤的治疗策略及研究进展情况加以阐述。

一、手术治疗

目前，外科手术仍是胶质瘤首选治疗策略，肿瘤切除的范围和程度与患者的预后密切相关[2]。脑胶质瘤位于脑实质内，且呈弥漫浸润性生长，缺乏肉眼可分辨的组织学边界，很难做到真正意义上的生物学全切除。但手术切除的总原则是最大范围的安全切除肿瘤，即以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除[3]。当今，各种辅助技术的发展对胶质瘤的外科治疗起了巨大的推动作用。

神经导航技术在神经外科手术中占有重要的地位。术前把fMRI、DTI和MRS等影像学数据导入导航系统，与术中具体空间位置结合起来，精确定位颅内病灶和实时跟踪，使术者正确分清肿瘤分界，避开周围重要组织结构。仅根据术前影像学数据操作会遇到术中脑移位的影响而丧失导航的精确性，但术中包括CT、MRI、超声和立体定向等术中成像技术的应用可避免此种偏差。Senft等[4]进行一项随机对照试验，实验组24例胶质瘤患者行术中MRI结合神经导航术，对照组25例患者行标准神经导航术，结果显示实验组肿瘤全切率为96%，而对照组仅为68%。Wu等[5]进行一项累及锥体束的胶质瘤患者采用DTI功能性神经导航术的随机对照试验，研究表明术后运动功能障碍DTI功能神经导航术组（9.8%）比标准神经导航术组（18.6%）显著减少。将解剖、功能和肿瘤代谢结合起来的导航系统，更有助于提高肿瘤的全切率和保护正常的脑组织。

荧光引导切除术 （fluorescence-guided resection，FGR）是基于特定的光敏物质聚积在肿瘤，在特定波长的灯光照射下肿瘤组织发出荧光。目前，应用于FGR的光敏物质有：（1）5-氨基酮戊酸 （5-aminolevulinic acid，5-ALA），是原卟啉 IX（protoporphyrin IX，Pp IX）的前体物质，主要积聚于肿瘤组织和上皮组织，再被蓝光激发发出红色荧光。最近，一系列研究表明5-ALA辅助胶质瘤全切除率的敏感性为87%，特异性为89%[6]。（2）荧光素钠，通过破坏的血脑屏障进入肿瘤组织，主要积聚于肿瘤细胞外间质，在特定荧光显微镜下发出黄绿色荧光。刘明等[7]荧光素钠引导辅助下切除的29例胶质瘤患者，术后3 d复查MRI示肿瘤全切除28例，次全切除1例；术后3个月随访，27例患者未见复发，2例患者有轻度复发。（3）吲哚菁绿，与血浆蛋白结合后，通过破坏的血脑屏障进入肿瘤组织高度聚积，通过激发光照射发出绿色荧光。Su等[8]的荟萃分析认为荧光引导切除术组的胶质瘤全切率为71.9%，而对照组的全切率为36.5%。因此，FGR是有效的创新，提高了胶质瘤的全切率，降低了肿瘤的复发率和死亡率。

二、放射治疗

除了手术，放射治疗也是脑胶质瘤重要的辅助方法。随着影像技术的日益提高，放疗照射技术由全脑放疗逐步转为局部放疗，优化局部放疗是放疗研究的主要焦点，最终目的都是为了在抑制肿瘤进展的同时，将远近期的放射损伤减到最低[9]。常规放射治疗技术的放射范围包括影像学显示的肿瘤实体部分及其周边一定距离的组织。但其存在缺点：（1）是放射范围以外的肿瘤细胞无法照射；（2）是受正常脑组织放射耐受剂量的限制，剂量往往不能有效控制高级别胶质瘤[10]。

近年来，随着各种放疗技术的进展，立体定向放射治疗技术、三维适形放射治疗技术和强调放射治疗技术等已广泛用于各种胶质瘤的治疗，这些现代放疗技术的最大优点在于可以使局部剂量提高的同时又不增加正常脑组织的放射性损伤。李博等[11]回顾性分析96例脑胶质瘤术后放射治疗患者，1、2、3年生存率分别为88.7%、68.5%、48.9%，中位生存期为37.51个月。杨森等[12]报道术后采用三维适应形放射治疗技术治疗的25例恶性胶质瘤患者，治疗有效者10例，生存满1年者9例，无生存进展者6例，总有效率为80%，头痛、恶心、呕吐等不良反应仅为16%。同时，术后放射治疗和化学治疗、免疫治疗等其他结合，有效地提高了患者的生存率，降低术后胶质瘤复发率。

三、化学治疗

随着化学治疗药物研究的进展，化学药物治疗已成为肿瘤尤其是高度恶性肿瘤的常规治疗方法。卡莫司汀和洛莫司汀等亚硝脲类药物最先在临床应用，但研究发现O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶高表达的肿瘤细胞对此类药物耐药，因此成为化疗成功的主要障碍。

近年来，TMZ等新型烷化剂的出现，提高了胶质瘤患者的化疗效果。陈宝师等[13]研究认为，成人弥漫性低级别胶质瘤患者手术加常规分割放疗后加TMZ化疗组的无进展生存时间（67.8个月）高于不加TMZ化疗组的无进展生存时间（51.3个月）。目前TMZ联合放疗已成为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗[2]，因为TMZ能提高肿瘤细胞在体内外的放射敏化作用，产生相加的细胞毒作用。Stupp等[14]对治疗后的脑胶质瘤患者平均随访28个月发现，放疗联合TMZ治疗组与单纯行放疗治疗组的中位生存期分别为14.6个月和12.1个月，两年生存率分别为26.5%和10.4%。新研究发现，对于年龄≥65岁的老年胶质瘤患者，放疗联合TMZ治疗者的中位生存期（7.4个月）比单独行放疗者的中位生存期（5.9个月）延长了1.5个月[15]。

目前，研究发现抗癌抗生素、激素、铂类、酶抑制剂等在不同环节上抑制或杀死肿瘤细胞，因此它们可能成为治疗或者辅助治疗脑胶质瘤的新型药物。表阿霉素、西罗莫司、顺铂、二甲双胍、贝伐单抗等单独或者联合其它方法治疗胶质瘤的研究已经在临床上取得了相应的进展[16,17]。

四、免疫治疗

随着近年来肿瘤免疫治疗的兴起，这为胶质瘤的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗包括被动免疫和主动免疫2种治疗方式。被动免疫主要依赖自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、抗体和靶向毒素等外部生成的免疫成分直接输注体内杀伤肿瘤，但其具有只针对单一肿瘤抗原杀伤某一类肿瘤细胞的局限性以及抗体药物的渗透问题[18]。主动免疫是使用免疫调节制品增强已建立但不充分的抗肿瘤免疫反应，或帮助机体免疫系统识别肿瘤细胞的方法[19]。

目前，国内外针对胶质瘤免疫治疗的相关研究包括表皮生长因子受体Ⅲ型突变体重排疫苗、热休克蛋白多肽复合物96疫苗等多肽疫苗制剂，树突状细胞（dendritic cells，DCs）疫苗、嵌合抗原受体T细胞 （chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）制剂等免疫细胞制剂，以及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1抑制剂等免疫调节制剂。其中DCs疫苗是研究的热点。DCs是关键的抗原提呈细胞，参与摄取、呈递肿瘤相关抗原，启动T细胞介导的肿瘤免疫反应。很多Ⅰ、Ⅱ期临床研究的初步结果表明，自体肿瘤裂解产物致敏的DCs疫苗对于做到最大限度安全切除肿瘤的患者可以有效抑制胶质瘤的进展，延长患者的生存时间[20]。Wang等[21]认为和标准治疗方案相比，DCs疫苗使整体2年生存率显著增加。最近，Polyzoidis等[22]回顾性分析22篇DCs疫苗的相关研究，发现新诊断胶质瘤患者的中位总生存期在16和38.4个月之间，复发胶质瘤患者的中位总生存期在9.6和35.9个月之间。由于初期临床试验取得显著效果，目前Ⅲ期许多临床试验正在进行之中。

五、基因治疗

基因治疗是把外源基因以载体介导的方式导入到特定靶细胞内，纠正或补偿缺陷基因的一种细胞或者分子生物学技术[23]。目前多数研究仍在实验阶段，在临床患者身上应用很少。

以Ⅰ型单纯疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus type 1 thymidine kinase，HSV1-TK）为代表的基因是早期研究和推出杀灭肿瘤的自杀基因，其导入瘤体内编码的特异性酶类可将无毒的更昔洛韦（ganciclovir，GCV）在瘤体内转变为高浓度的细胞毒性产物更昔洛韦三磷酸盐。王浩等[24]研究认为腺病毒介导的HSV-TK/GCV在c-fos启动子调控下在体外可以有效杀伤胶质瘤细胞，但其在体内对胶质瘤的治疗作用仍需进一步验证。目前，自杀基因联合化学疗法治疗胶质瘤的研究也在进行之中。

抗血管生成基因是从基因水平对瘤体血管再生进行抑制和干预，从而阻断瘤体细胞增殖和转移的通道，达到诱导瘤体细胞凋亡的效果。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是抑制肿瘤血管生成最重要的靶向分子点。贝伐单抗是针对VEGF的单克隆抗体，可与VEGF结合特意封闭其生物学功能，阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[25]。在一项Ⅲ期随机对照研究中[26]，发现给予贝伐单抗的脑胶质瘤患者和给予对照剂脑胶质瘤患者的无进展生存期分别为10.7个月和7.3个月。在另一项Ⅲ期随机对照研究中[27]，标准放化疗+6周贝伐单抗的脑胶质瘤患者和标准放化疗胶质瘤患者的无进展生存期分别为10.6个月和6.2个月。但这2项研究患者的总体生存率并没有得到提高。

另外，研究发现天然病毒致病力不高，故可通过基因工程技术将这种病毒进行基因改造，一方面可以使其成为一种基因载体，另一方面使其具有杀伤肿瘤细胞的功能。腺病毒和HSV1是具有溶解细胞的溶瘤病毒。

六、分子靶向治疗

分子靶向治疗主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子，使其成为能够与某些抗体或者配体发生特异性结合的靶点，最终导致杀灭脑胶质瘤细胞[28]。研究表明生长因子通路、Ras通路、PI3K通路、p53通路和肿瘤转移侵袭通路等分子靶点通路有很大潜力发展为有意义的治疗策略。

目前，常用分子靶向治疗药物有尼妥珠单抗、吉非替尼、西妥昔单抗、赫赛汀、伊马替尼和利妥昔单抗等。尼妥珠单抗、吉非替尼和西妥昔单抗是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，单一药物治疗效果不理想，常和放化疗等联合治疗胶质瘤。Wang等[29]一项临床Ⅱ期研究采用尼妥珠单抗联合放化疗治疗26例新诊断的胶质瘤患者，其中23例患者EGFR表达，中位无进展生存期和中位总生存率分别为10和15.9个月。与Stupp等[14]报道的单独放化疗胶质瘤患者的中位无进展生存期6.9个月相比延长3.1个月，但中位总生存率无明显提高。随着对胶质瘤分子生物、分子病理学和新的信号转导通路的不断认识，更多的治疗靶点和相关药物研究都迫切需要[30]。

七、其他治疗

如今，随着对脑胶质瘤研究的深入和发展，包括神经干细胞、光化学治疗和中医药治疗等方法逐渐在临床中应用。神经干细胞是一类可自我更新，定向分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多能干细胞，其移植技术已应用于脑胶质瘤的治疗。中医认为“风火痰癖毒”是胶质瘤形成的主要病因[31]，中医药联合放疗、化疗、介入等手段治疗和预防复发等研究均取得了一定的进展。

八、总结和展望

显微外科手术治疗仍是脑胶质瘤治疗的主要手段，术后辅助放化疗是恶性胶质瘤治疗的金标准。随着分子生物学、分子病理学等学科的飞速发展，转化医学概念的不断深入，一些创新治疗技术如免疫治疗、分子靶向治疗和基因治疗等在胶质瘤的治疗中扮演着重要的角色。随着科学技术的不断进展以及美国“癌症登月计划”的提出，相信在不远的将来，人类可以完全治愈这种疾病。

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（本文编辑：张丽）

陈圣攀,左晓坤,夏鹰.脑胶质瘤的治疗进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2017,3(2):105-108.

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Advances in treatment of brain glioma

Chen Shengpan,Zuo Xiaokun,Xia Ying. Department of Neurosurgery,Haikou Hospital of Xiangya Medical College,Central South University,Haikou 570208, China

Xia Ying,Email:xiaying008@163.com

Glioma is the most common primary intracranial tumor.Radical surgery combined with radiotherapy and chemotherapy are the basic treatmentmethod of glioma,but because of its easy recurrence and highmortality,the treatment effects are not optimistic.With the continuous research and understanding of glioma in recent years,gene therapy,immunotherapy,molecular targeted therapy and other therapies are put forward.This study is aimed to summarize the current treatments in glioma.

Glioma; Gene therapy;Immunotherapy; Molecular targeted therapy

2016-12-15）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.02.011

海口市医学重点学科-神经外科（2015-05）

570208海口，中南大学湘雅医学院附属海口医院神经外科

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