他克莫司与环磷酰胺对特发性膜性肾病患者疗效及性激素水平影响的比较

郭醉爽，王建生，郭明好，张文吉，马东红，张宛哲，孟晶茜，刘云

(1郑州大学第二附属医院，郑州450000；2新乡医学院第一附属医院)

他克莫司与环磷酰胺对特发性膜性肾病患者疗效及性激素水平影响的比较

郭醉爽1，王建生1，郭明好2，张文吉1，马东红2，张宛哲1，孟晶茜1，刘云2

(1郑州大学第二附属医院，郑州450000；2新乡医学院第一附属医院)

目的 比较他克莫司与环磷酰胺对特发性膜性肾病(IMN)患者的疗效及性激素水平的影响。方法 选择以肾病综合征为表现的IMN患者46例，分为他克莫司组28例、对照组18例。他克莫司组给予他克莫司胶囊0.05～0.1 mg/(kg·d)，每天分2次空腹服用；醋酸泼尼松片起始剂量0.5 mg/(kg·d)晨起口服，1次/d，8周后减量。对照组给予环磷酰胺0.8 g静脉滴注，每2周1次；同时给予醋酸泼尼松片1.0 mg/(kg·d)晨起口服，1次/d，8周后减量。两组均治疗3个月。治疗前、治疗1个月、治疗3个月时，检测两组24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白水平；治疗前及治疗3个月时，检测两组性激素中睾酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、性激素结合球蛋白(SBG)水平。结果 与治疗前相比，他克莫司组治疗1个月时24 h尿蛋白定量减少、血清白蛋白水平增高(P均<0.05)，环磷酰胺组治疗1个月时24 h尿蛋白定量减少(P<0.05)；两组治疗3个月时24 h尿蛋白定量均减少，血清白蛋白水平均增高(P均<0.05)。与环磷酰胺组相比，他克莫司组治疗1、3个月时24 h尿蛋白定量减少，血清白蛋白水平增高(P均<0.05)。与治疗前比较，两组治疗3个月时血清E2、T及SBG水平均下降，FSH及LH水平均升高(P均<0.05)。治疗3个月时，他克莫司组血清E2、T及SBG水平均高于对照组，FSH水平低于对照组(P均<0.05)。他克莫司组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论 与环磷酰胺方案比较，对临床表现为肾病综合征的IMN患者选用他克莫司方案起效更快、效果更好，且对性激素的抑制作用较小。

特发性膜性肾病;性激素；他克莫司；环磷酰胺

特发性膜性肾病(IMN)是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，近10年来发病呈明显增加趋势[1]，原因尚未完全明确。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议，IMN治疗时一般不宜单独使用糖皮质激素，需合用免疫抑制剂。传统的治疗以激素联合环磷酰胺为主，但环磷酰胺的不良反应较明显，尤其对性腺损伤较大，对具有生育要求的患者影响较大。即使没有生育要求，但随着性腺损害，性激素水平的改变对患者性功能、性格、骨代谢等生活质量也会造成一定的不良影响。他克莫司是新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，近年来在肾脏疾病治疗领域的应用取得了显著进展，在微小病变肾病、膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化等病理类型中得到广泛应用，且该方案糖皮质激素使用剂量低，不良反应相对较小，成为膜性肾病的主要选择方案之一。目前对在成人IMN患者中应用不同方案对性激素水平的影响尚未见报道。2015年3～10月，我们对以肾病综合征为表现的IMN患者分别应用他克莫司及环磷酰胺方案治疗，观察对患者性激素水平的影响，为IMN治疗方案的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择在我院及新乡医学院第一附属医院住院的以肾病综合征为表现的IMN患者46例，均为男性，年龄为18～60岁，均经病理检查证实。纳入标准：初治患者尿蛋白≥4 g/24 h；血肌酐(Scr)<133 μmol/L；1个月内接受肾活检，病理表现为膜性肾病Ⅰ期或Ⅱ期；近期未使用激素、免疫抑制剂，未输注血浆、白蛋白。排除标准：继发性膜性肾病；合并糖尿病、恶性肿瘤、严重感染；有肝功能异常或病毒性肝炎病史。退出标准：出现感染时经抗感染治疗2周无好转；ALT高于正常值2倍且应用保肝类药物2周后无改善；血白细胞计数<3.0×109/L；治疗3个月时疗效指标无明显改善；发生严重的药物过敏、肌酐水平增高及其他不能耐受的不良反应。按患者意愿分为他克莫司组28例、对照组18例。两组治疗前年龄、性激素水平[包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、性激素结合球蛋白(SBG)]、24 h尿蛋白、血浆白蛋白、胆固醇等差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 两组均给予常规治疗，如利尿消肿、 降压、抗凝、降脂等治疗。他克莫司组给予他克莫司胶囊(1 mg/粒)，起始剂量为0.05～0.1 mg/(kg·d)， 每天分2次空腹服用，1周后监测血药浓度，维持血药谷浓度在 4～8 ng/L；醋酸泼尼松片起始剂量0.5 mg/(kg·d)，晨起口服，1次/d，8周后减量，每2周减原剂量的10%，至10～15 mg/d时维持治疗[9]。对照组给予环磷酰胺0.8 g加生理盐水静脉滴注，每2周1次，同时给予醋酸泼尼松1.0 mg/(kg·d)，晨起口服，1次/d，8周后减量，每2周减原剂量的10%，至15 mg/d时维持治疗。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标 治疗前、治疗1个月及治疗3个月时，抽取两组空腹静脉血检测血浆白蛋白，留取24 h尿液检测24 h尿蛋白定量。治疗前及治疗3个月时，抽取两组空腹静脉血检测血清性激素(包括E2、FSH、LH、T、PRL、SBG)水平。记录两组治疗期间的不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗前后血浆白蛋白水平、24h尿蛋白定量比较 与治疗前相比，他克莫司组治疗1个月时血清白蛋白水平增高、24h尿蛋白定量减少(P均<0.05)，环磷酰胺组治疗1个月时24h尿蛋白定量减少(P<0.05)；两组治疗3个月时血清白蛋白水平均增高，24h尿蛋白定量均减少(P均<0.05)。与环磷酰胺组相比，他克莫司组治疗1、3个月时血清白蛋白水平增高，24h尿蛋白定量减少(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血浆白蛋白水平、24 h尿蛋白定量比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与环磷酰胺组同期比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后血清性激素水平比较 与治疗前比较，两组治疗3个月时血清E2、T及SBG水平均下降，FSH及LH水平均升高(P均<0.05)。治疗3个月时，他克莫司组血清E2、T及SBG水平均高于对照组，FSH水平低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清性激素水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗3个月时比较，*P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 对照组发生骨髓抑制1例、胃肠道反应3例、转氨酶增高1例，不良反应发生率为27.8%(5/18)。他克莫司组发生胃肠道反应1例、转氨酶升高2例，不良反应发生率为10.7%(3/28)。他克莫司组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

IMN是成人肾病综合征的常见病理类型，约占膜性肾病的80%，可发生于各年龄段[2]，但好发于成年男性，发病高峰为30～50岁，病变以Ⅰ、Ⅱ期为主(占81.4%)。IMN临床上多以大量蛋白尿、血栓形成等为主要特点，约30%的IMN患者可自发缓解，30%表现为持续性蛋白尿但肾功能长期稳定，40%左右病情发展迅速，5～10年内进展至终末期肾病(ESRD)[3]，尤其是表现为肾病综合征的患者中约50%会自然进展为肾衰竭[4]。据统计，男性、高龄和大量蛋白尿的IMN患者更容易出现肾功能损伤，需要采用糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用等更加积极的治疗方法[5]。KDIGO指南建议，对严重IMN患者应主要采用糖皮质激素和(或)烷化剂周期性治疗方案及钙调神经磷酸酶抑制剂方案，均能有效诱导缓解，防止发展至ESRD。免疫抑制剂可显著延缓IMN进展、保护肾功能[6]。

环磷酰胺作为强效的免疫抑制剂，可干扰 DNA合成，对繁殖活性强的各期细胞均具有免疫杀伤作用[7]。大量研究表明，环磷酰胺治疗膜性肾病的作用机制与其抑制B细胞分泌特异性抗体密切相关。此外，环磷酰胺可抑制T细胞介导的细胞免疫、非特异性免疫反应，协同减少免疫复合物积聚，干扰免疫细胞增殖、细胞因子释放，综合发挥抑制炎症反应的作用。环磷酰胺联合醋酸泼尼松对频繁复发及耐药性的膜性肾病患者具有显著的临床效果，可提高患者对糖皮质激素的敏感性，延缓对糖皮质激素的耐受时间，维持免疫抑制作用，提高膜性肾病的缓解率。但其可能产生较严重的不良反应，除骨髓移植、肝功能损害等不良反应外，还对性腺有明显的损害，可以造成精子缺乏症及排卵障碍。研究发现，环磷酰胺可导致生精细胞凋亡[8]、附睾组织改变，其对生殖功能的远期损伤有量效和时效关系。当环磷酰胺累积剂量>300 mg/kg时，80%以上的患者将出现不可逆性生精功能障碍[9]。大部分应用环磷酰胺的肿瘤患儿成年后可出现生殖功能损伤[10]。性激素水平的变化也势必会对患者的性功能、性格、骨代谢等造成不同程度的不良影响，尤其IMN患者中以中老年居多，性激素的迅速降低可使患者更早进入更年期或加重更年期症状，直接影响患者的生活质量。因此，重视环磷酰胺对未生育患者的生殖功能损伤及损伤后导致的激素紊乱，成为影响预后及患者生活质量的重要方面。

在化疗期间监测血清FSH水平可早期反映睾丸生殖损伤水平，判断睾丸生殖功能是否出现损伤。文献报道，30%～81%的患者在应用烷化剂后可出现血清FSH水平不同程度的升高[11]。研究表明，恶性肿瘤患儿使用环磷酰胺化疗1个疗程后，91.43%的患儿FSH水平升高，提示环磷酰胺对FSH有显著影响[12]。T由睾丸Leydig细胞产生后，通过垂体-睾丸轴反馈调控影响垂体LH产生[13]。烷化剂损伤睾丸Leydig细胞后可导致血清T水平下降，即使T水平正常，只要出现LH水平升高，也同样提示Leydig细胞损伤[14]。在烷化剂的应用中，T/LH值可作为及早发现男性性腺损伤的指标，有利于早期监测干预。本研究发现，与治疗前比较，两组治疗3个月时血清E2、T水平均下降，FSH及LH水平均升高，表明两种方案对性激素均有不同程度的抑制作用。

他克莫司作为一种新型的强效免疫抑制剂，属大环内酯类抗生素，其作用机制是通过干扰钙依赖性信号传导途径，使活化的细胞核因子去磷酸化而受到抑制，导致转录基因(IL-2、IFN-1等)抑制，达到免疫抑制的作用[15]。他克莫司作为新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂，与环孢霉素A相似但具有更广泛的免疫抑制作用，效力比环孢霉素A高10～100倍，而不良反应比环孢霉素A更少。相关文献报道，他克莫司广泛应用于治疗膜性肾病、狼疮性肾炎及肝肾移植中，均取得了良好的疗效，并且未见明显的不良反应。本研究发现，他克莫司组治疗1个月时血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量均改善，而对照组治疗1个月时仅出现24 h尿蛋白定量改善，且治疗1、3个月时，他克莫司组血浆白蛋白水平、24 h尿蛋白定量的改善均优于对照组，提示他克莫司方案起效更早，效果优于环磷酰胺。

他克莫司有拟激素样作用，可提高激素受体敏感性，从而更节省激素用量，减少对性腺的影响。本研究发现，治疗3个月后，两组血清T及E2水平均下降，FSH、LH水平均升高，以对照组下降及升高更为明显，提示两种方案对性激素均有不同程度的抑制作用，但他克莫司方案对性腺的抑制作用明显弱于环磷酰胺方案；治疗3个月时，两组血清SBG水平均下降，且对照组低于他克莫司组，原因尚不清楚，可能与性激素水平降低有关。

综上所述，对临床表现为肾病综合征的IMN患者选用他克莫司或环磷酰胺方案均能取得较好的临床效果，但他克莫司方案起效更快、效果更好，且对性激素的影响较小，对改善IMN患者的生活质量具有重要意义。

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Comparison in effects of tacrolimus and cyclophosphamide on efficacy and sex hormone levels in patients with idiopathic membranous nephropathy

GUOZuishuang1,WANGJiansheng,GUOMinghao,ZHANGWenji,MADonghong,ZHANGWanzhe,MENGJingqian,LIUYun

(1TheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Objective To investigate the effects of tacrolimus combined with glucocorticoid on the levels of sex hormones in patients with idiopathic membranous nephropathy (IMN).Methods Forty-six IMN patients with the performance of nephrotic syndrome were divided into the tacrolimus group (28 cases) and the control group (18 cases). The tacrolimus group was given tacrolimus capsules 0.05-0.1 mg/(kg·d), twice a day on an empty stomach and prednisone acetate tablets with starting dose of 0.5 mg/(kg·d), morning orally, 1 time /d, and after 8 weeks we reduced the dose. The control group was treated with 0.8 g cyclophosphamide by intravenous drip, 1 time every 2 weeks, together with prednisone 1 mg/(kg·D) morning orally, 1 time/d, and after 8 weeks we reduced the dose. These two groups were treated for 3 months. Before treatment, 1 and 3 months after treatment, 24 h urinary protein quantitative level and serum albumin level were detected in the two groups as well as the sex hormone testosterone (T), estradiol (E2), follicle stimulating hormone, luteinizing hormone (FSH) hormone (LH), prolactin (PRL) and sex hormone binding globulin (SBG) levels. Results Compared with that before treatment, 24-hour urinary protein quantitative level reduced, the serum albumin level increased the tacrolimus group at 1 month after treatment (allP<0.05), and in the cyclophosphamide group at 1 month after treatment, 24-hour urinary protein quantitative level reduced (P<0.05). At 3 months after treatment, 24-hour urinary protein quantitative level decreased and the serum albumin level increased (allP<0.05). Compared with the cyclophosphamide group, 24-hour urinary protein quantitative level decreased, and the serum albumin level increased in the tacrolimus group at 1 and 3 months after treatment (allP<0.05). At 3 months after treatment, the levels of serum E2, T and SBG were decreased, and the FSH and LH levels were increased as compared with that before treatment (allP<0.05). At 3 months after treatment, the serum levels of E2, T and SBG in the tacrolimus group were higher than those in the control group, and the FSH level was lower than that in the control group (allP<0.05). The incidence of adverse reactions in the tacrolimus group was lower than that in the control group (P<0.05).Conclusion Compared with the cyclophosphamide scheme, the tacrolimus scheme for IMN patients with clinical manifestation of nephrotic syndrome takes effect faster and better, and has less inhibitory effect on the sex hormones.

sex hormones; tacrolimus; cyclophosphamide; idiopathic membranous nephropathy

河南省科技发展计划项目(142102310300)。

郭醉爽(1988-)，女，硕士研究生，主要研究方向为肾病综合征、膜性肾病。E-mail: zuishuang@163.com

简介：王建生(1957-)，女，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向为难治性肾病综合征、重症狼疮肾炎。E-mail: wjs9857@sina.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.003

R692.9

A

1002-266X(2016)46-0011-04

2016-07-28)