冠状动脉注射替罗非班对STEMI患者直接PCI术中靶血管炎性介质表达的影响

钟鸣 刘爱霞 傅慎文 郑新玲 朱以军 俆育红

冠状动脉注射替罗非班对STEMI患者直接PCI术中靶血管炎性介质表达的影响

钟鸣 刘爱霞 傅慎文 郑新玲 朱以军 俆育红

目的 观察冠状动脉注射替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接经皮冠状动脉介入（PCI）术中炎性介质表达的影响。方法采用随机抽样法将患者分为治疗组（46例）和对照组（37例）。采用酶联免疫吸附法检测直接PCI术中靶血管炎性介质IL-6及TXA2浓度，观察其在用药前后的变化。通过冠状动脉造影评估TIMI血流分级，PCI术后行心电图检查计算ST段回落幅度。结果经冠状动脉注射替罗非班后，治疗组IL-6、TXA2值与对照组比较差异均有统计学意义（t=2．968、2．358，P＜0．05或0．01）；TIMI血流改善较对照组明显（χ2=4．273，P＜0．05），TIMI帧数少于对照组（t=2．062，P＜0．05）；治疗组心电图ST段回落较对照组明显（t=2．163，P＜0．05）。结论冠状动脉注射替罗非班通过抑制靶血管炎性介质IL-6及TXA2表达改善心肌灌注。相比静脉给药，冠状动脉注射替罗非班能更好地发挥抗血小板、抗炎特性，改善冠状动脉血流及心肌灌注。

急性ST段抬高型心肌梗死 直接PCI替罗非班 炎性介质

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是由于动脉粥样斑块破裂，血栓形成，导致完全阻塞。研究表明，炎症反应是冠状动脉粥样硬化及血栓形成的重要机制[1]。某些炎性介质如血栓素A2（TXA2）、IK-6可能是引发白细胞、血小板与内皮相互作用的关键因素，导致血栓形成及血管收缩，进而影响心肌灌注。近年，一些机械与药物治疗策略用于改善急性心肌梗死心肌灌注。血栓抽吸能有效去除血栓，改善冠状动脉血流[2]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPⅡb/Ⅲa抑制剂）在抑制血小板聚集的同时，还有抑制炎性介质的作用。冠状动脉内注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂因能增加局部药物浓度，效果可能优于静脉给药[3-4]。本研究旨在探讨STEMI患者冠状动脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂替罗非班对靶血管血清炎性介质TXA2、IK-6的影响,现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2011年1月至2014年6月在我院行直接PCI的STEMI患者83例，其中男72例，女11例，年龄28～83（63.4±12.0）岁。纳入标准：符合《2010中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》；缺血性胸痛＞20min，心电图相邻2个导联ST抬高≥0.1mV，发病＜12h。排除标准：严重肝、肾功能不全，凝血功能障碍及血液系统疾病，合并发热、严重感染者。采用随机抽样法将患者分为治疗组和对照组。治疗组46例，男41例，女5例，年龄28～83（63.6±13.5）岁；对照组37例，男31例，女6例，年龄38～81（63.1±10.2）岁；两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组的治疗方法均取得患者知情同意，并经过医院伦理委员会批准。两组患者术前均静脉滴注替罗非班0.75mg（15ml）（5mg/100ml，商品名：欣维宁，武汉远大制药厂生产）0.1～0.15μg·kg-1·min-1，均给予阿司匹林负荷量300mg，波立维300mg。两组术后均持续静脉滴注替罗非班0.1～0.15μg·kg-1·min-124h。所有患者均选择桡动脉入路。将6F指引导管放至冠状动脉口，指引导丝送至靶血管远端，沿导丝送抽吸导管至靶病变处抽吸，将所抽及第1份血标本放置试管内。然后治疗组患者经指引导管注射替罗非班，对照组注射相应剂量0.9%氯化钠溶液。完成球囊扩张及支架植入后，再将肝素水冲净的抽吸导管送至靶病变处抽吸，收集第2份血标本放置试管内。分别在PCI术前与术后行冠状动脉造影。将收集好的血样本经离心后放置-70℃冰箱中冷冻贮藏。

1.2.2 检测指标 （1）采用酶联免疫吸附（EKISA）法检测IK-6、TXA2浓度（试剂盒由深圳达科为生物工程有限公司提供）。（2）TIMI血流分级：通过冠状动脉造影评估TIMI血流分级，TIMI 0级：无灌流，TIMI 1级：微灌流，TIMI 2级：部分灌流，TIMI 3级：完全灌流。（3）校正的TIMI计帧数（CTFC）：计数冠状动脉血管从对比剂开始着色至标准化的远端标记显影所需的帧数。（4）ST段回落幅度：PCI术后90min行心电图检查计算ST段回落幅度。

1.3 统计学处理 应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者直接PCI结果 见表2。

表2 两组患者直接PCI结果[例（%）]

由表2可见，PCI术前TIMI血流分级两组比较差异无统计学意义（χ2=0.565，P＞0.05）。PCI术后TIMI血流分级治疗组较对照组明显改善，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.273，P＜0.05）。治疗组TIMI帧数少于对照组（t=2.062，P＜0.05），心电图回落较对照组明显（t= 2.163，P＜0.05）。

2.2 两组冠状动脉给药前后IK-6、TXA2浓度比较 见表3。

表3 两组冠状动脉给药前后IK-6、TXA2浓度比较（ng/K）

由表3可见，给药前，治疗组IK-6、TXA2值与对照组比较差异均无统计学意义（t=2.373、0.377，均P＞0.05）。给药后，治疗组IK6、TXA2值与对照组比较均显著下降，差异均有统计学意义（t=2.968、2.358，P＜0.05或0.01）。

3 讨论

尽早开通靶血管可以减少梗死面积，保护心脏功能，提高患者生存率。然而直接PCI术中远端微血管阻塞、痉挛以及无复流现象影响患者预后。为改善STEMI患者再灌注，传统的策略是重复球囊扩张，可能导致微血栓阻塞远端血管，并不能抑制血小板激活的血栓形成[5]。血小板激活在血栓形成中起到重要作用[6]。血栓抽吸虽能减少或移除已形成的血栓，但对抑制PCI术中及术后血小板的激活有限。GPⅡb/Ⅲa抑制剂阻断血小板增生的最终通路，能够抑制血小板的激活和黏附[7]。

近年来，研究显示炎症反应是形成动脉粥样硬化及血栓形成的重要机制。某些炎性介质在炎症反应中起着重要作用。TXA2有强烈的血管收缩和血小板聚集作用，从而促使血栓形成和血管堵塞，提示可能与发生无复流有关。一项研究证实，血清TXA2升高的急性心肌梗死患者发生无复流概率大大增加，提示血清TXA2的升高是急性心肌梗死PCI术后发生无复流的独立危险因素[8]。IK-6从多种途径导致粥样斑块的形成和破裂。Iliodromitis等[9]发现，急性心肌梗死患者血清IK-6、血清淀粉样蛋白-A表达升高。IK-6能够促进可溶性细胞黏附子分子1（sICAM-1）和可溶性血管细胞间黏附分子1（sVCAM-1）的表达，从而导致血管内皮细胞受损，血小板的激活。因此抑制STEMI时炎性介质的释放有利于改善心肌灌注。

相比静脉给药，冠状动脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂能使富含血栓的血小板迅速分解，同时快速抑制新生血小板的形成[10]。本研究发现冠状动脉注射替罗非班后心电图ST段回落幅度、TIMI血流及TIMI帧数分级与对照组比较均有统计学差异，提示冠状动脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂对改善心肌灌注好于静脉给药。既往指南推荐STEMI直接PCI围术期中常规静脉使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂[11]。然而，GPⅡb/Ⅲa抑制剂经静脉给药需要经过体循环和肝脏代谢，到达冠状动脉病变处的浓度可能降低，加之STEMI时靶血管多数闭塞，无前向血流，静脉给药可能较难到达靶血管处。近年的Meta分析及几项研究也表明冠状动脉使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂要优于经典的静脉给药方法[12-13]。冠状动脉给药能使靶血管获得较高的药物浓度，GPⅡb/Ⅲa抑制剂阻断血小板的形成具有剂量依赖性，高浓度拮抗血小板受体更能改善STEMI患者的TIMI血流。由此，我们推断冠状动脉注射替罗非班具有更强的抗血小板功能，降解已形成的血栓，抑制新生血小板的形成，充分发挥其抗栓作用，改善STEMI患者的心肌灌注。

GPⅡb/Ⅲa抑制剂除了自身抗血小板功能外，还通过阻断血小板与白细胞相互影响，发挥其抗炎作用。早年，Stone等[14]观察到一些患者经再灌注治疗虽成功恢复心外膜血流，但心肌灌注未得到明显改善。多种炎性因子的释放被认为是影响心肌灌注的重要因素。然而目前对于如何抑制STEMI患者靶血管部位炎性介质的表达对改善心肌灌注的研究较少。Ko等[15]用抽吸导管抽吸血栓后，减少了局部炎性因子sCD40K、IK-6的表达。本研究观察83例STEMI患者经血栓抽吸后得到类似的结果，靶血管血清IK-6及TXA2水平均有下降，然而冠状动脉注射替罗非班后，患者靶血管血清IK-6及TXA2水平明显下降，同时术中TIMI血流及TIMI帧数，术后心电图ST段回落幅度均优于对照组。提示冠状动脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂替罗非班通过抑制炎性介质的表达改善了心肌灌注。

总之，冠状动脉内注射替罗非班除发挥自身抗血小板功能外，还通过抑制靶血管炎性介质IK-6及TXA2表达改善心肌灌注。相比静脉给药，冠状动脉内注射替罗非班能更好发挥抗血小板、抗炎特性，改善冠状动脉血流及心肌灌注。本课题为单中心、小样本研究，因此还需多中心、大样本、随机对照研究进一步证实。另外，冠状动脉注射替罗非班抑制炎性介质表达是否能改善患者远期预后还需进一步临床观察。

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Changes of pro-inflammatory factor levels after intracornary tirofiban administration during primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation acute myocardial infarction

ZHONG Ming. LIU Aixia, FU Shenwen, et al. Department of Cardiology. Jinhua Municipal General Hospital, Jinhua 321000, China

Objective To investigate the effects of intracoronary tirofiban administration on pro-inflammatory factor levels in target vessel in patients with ST-elevation acute myocardial infarction(STEMI)undergoing primary percutaneous coronary intervention(PCI)．MethodsEighty three STEMI patients undergoing PCI were randomly assigned in two groups:46 patients received intracoronary tirofiban administration during the procedure as study group and 37 patients did not receive tirofiban as control group．IL-6 and TXA2 levels were measured immediately before the administration of tirofiban and after stent placement．ResultsIL-6 and TXA2 levels in target vessels after PCI were significantly lower in study group than those in control group(t=2．968 and 2．358,P＜0．05 and 0．01,respectively)．After the administration of intracoronary tirofiban,thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)flow grade significantly increased (χ2=4．273,P＜0．05)．TIMI frame count in intracoronary tirofiban group was better than that in control group (t=2．062,P＜0．05)．ST-segment resolution on electrocardiogram enlarged in intracoronary tirofiban group(t=2．163,P＜0．05)．ConclusionIntracoronary administration of tirofiban can improve myocardial perfusion,which may be associated with inhibiting the pro-inflammatory factors(IL-6 and TXA2)levels in target vessel．

Acute ST-segment elevation myocardial infarction Primary percutaneous coronary intervention Tirofiban Pro-inflammatory factor

2015-08-03）

（本文编辑：马雯娜）

金华市重点科技项目（2011-3-008）

321000 金华市中心医院心血管内一科

傅慎文，E-mail：fushenwen@medmail.Com.cn