参一胶囊维持治疗对晚期NSCLC患者炎症因子影响的回顾性研究

徐 舒冯高飞宋雨鸿

1 广州暨南生物医药研究开发基地（广州 510632）2 广州市第一人民医院（广州 510180）

参一胶囊维持治疗对晚期NSCLC患者炎症因子影响的回顾性研究

徐 舒1冯高飞1宋雨鸿2

1 广州暨南生物医药研究开发基地（广州 510632）2 广州市第一人民医院（广州 510180）

目的 对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行回顾性分析，探讨参一胶囊维持治疗对患者炎症因子的影响。方法 经参一胶囊联合化疗一线治疗后取得缓解或稳定的37名晚期NSCLC患者意向性分为治疗组（A组，21人）和对照组（B组，16人）。A组继续服用参一胶囊每天2次，每次20mg，服药至疾病进展或无法耐受；B组未予特殊治疗。分别于第1 d、90 d采血，检测白细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素1α（IL-1α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素10（IL-10）。结果治疗前后比较，治疗组各项炎症指标均未发生明显变化（P＞0.05）；而对照组的TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分别为＜0.001、0.032、0.001），IL-10下降（P=0.035）；治疗后两组间比较，对照组TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分别为＜0.001、0.001、0.004），IL-10则下降（P=0.002）。两组间IL-1α及白细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白无变化（P＞0.05）。结论 参一胶囊维持治疗可使晚期NSCLC患者TNF-α、IL-1β及IL-6的低表达，提示调节炎症反应可能是参一胶囊维持治疗抑制NSCLC进展的机制之一。

参一胶囊 非小细胞肺癌 维持治疗 炎症因子

我们此前的小样本研究表明［1］，参一胶囊联合化疗后单药维持治疗可以提高晚期NSCLC患者平均疾病无进展生存期（PFS）和平均生存时间（OS）。疗效除了与参一胶囊抗血管生成、免疫调节及诱导肿瘤细胞凋亡等作用机制相关外，是否还与其对晚期NSCLC患者的炎症反应影响有关？笔者对此前参加参一胶囊联合化疗后单药维持治疗的晚期NSCLC患者进行回顾性分析，探讨参一胶囊维持治疗对患者炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 标本采集 血清样品采集于2009年12月—2012年12月在广州市中西医结合医院内三科（部分病例来自广州市第一人民医院中医科及东莞市人民医院肿瘤科）收治的经病理学确诊为晚期NSCLC、按标准方案化疗4～6个周期后疗效评价为部分缓解（PR）或稳定（SD）的患者共37例，根据意向分组，治疗组（A组，21例）继续口服参一胶囊（20mg，Bid）维持治疗，对照组（B组，16例）未接受维持治疗。分别在末次化疗周期后第1天及第90天抽取患者血液，4℃过夜，5000 g离心5min取上清，-78℃低温冰箱保存。两组患者年龄、性别组成、吸烟情况（包括二手烟）、病理类型、化疗前临床分期、末次化疗疗效评价、肿瘤转移情况、ECOG评分等组间无偏倚，具有可比性［1］。

1.2 炎症因子检测 白细胞计数、中性粒细胞计数由血常规检测仪自动分析结果，C反应蛋白由生化仪自动检测。TNF-α、IL-1β、IL-1α、IL-6和IL-10人类ELISA试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。按照试剂盒说明书操作，使用标准抗原作为对照，做标准曲线，标准曲线的r2＞0.9（P＜0.01），检测血清中各因子的水平。

1.3 统计学分析 用SPSS 17.0软件进行统计分析，采用双侧检验，取P＜0.05为有显著性差异。计量资料采用均数±标准差进行统计描述，组内及组间差异采用t检验。

2 结 果

2.1 炎症相关常用指标比较 白细胞计数、中性粒细胞计数及C反应蛋白在两组间及治疗前后变化无差异（P＞0.05，见表1）。

2.2 炎症因子变化比较 两组间第1天时各炎症因子比较无统计学差异（P＞0.05），有可比性。90天后，治疗组内各炎症因子变化无差异（P＞0.05）；但对照组内除IL-1α变化无统计学差异外，TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P＜0.05），IL-10下降（P＜0.05）；同样，第90天时两组间比较，除IL-1α变化差异不大，对照组TNF-α、IL-1β、IL-6升高（P＜0.01），IL-10下降（P＜0.01，见表1）。

3 讨 论

炎症与肿瘤的关系早为研究者所关注，之前就在肿瘤标本中发现了免疫细胞浸润，这些免疫细胞类型与非肿瘤性炎症部位的细胞一致，因此病理学家将肿瘤称为“永不愈合的创伤”。此后越来越多的研究表明，慢性炎症是许多恶性肿瘤发生的高危因素，参与恶变、肿瘤形成、发展、侵袭、转移等多个过程，炎症被列为肿瘤细胞十大生物学特征之一［2］。肺癌也不例外，临床研究表明，与肺癌相关的炎症指标主要有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等［3］。与健康者相比，NSCLC患者的TNF-α、IL-1β、IL-6升高，而IL-10明显下降［4，5］。因此，抑制炎症反应从理论上来讲也是抗肿瘤的有效机制之一。

参一胶囊是我国自主开发的口服抗肿瘤药物，其主要有效成分为人参皂苷Rg3；多年研究表明，参一胶囊抗肿瘤机制主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤耐药作用、影响肿瘤信号传导相关基因的表达等［6］。然而进一步研究发现，除了抗肿瘤作用外，参一胶囊还有抗病毒、提高机体免疫方面的作用［7］，这些抗肿瘤外药理作用均与炎症反应有关。此外，临床研究提示，参一胶囊的确可以调节COPD患者免疫球蛋白及炎症因子表达而发挥治疗作用［8］。因此，在抗肿瘤治疗中，除了上述已知的抗肿瘤机制外，参一胶囊也许还通过对炎症反应的调节而起到抑制肿瘤进展的作用。

表1 两组治疗前后外周血检测因子变化比较

本研究对此前参加参一胶囊联合化疗后单药维持治疗的晚期NSCLC患者进行回顾性分析:治疗前两组间比较各项炎症指标无差异（P＞0.05）；治疗前后比较，参一胶囊维持治疗的患者各项炎症指标均未发生明显变化（P＞0.05）；而空白对照组的TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分别为＜0.001、0.032、0.001），IL-10则下降（P= 0.035）；此时两组间再次比较，同样是空白对照组TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分别为＜0.001、0.001、0.004），IL-10则下降（P=0.002）。两组间IL-1α及临床常用炎症指标（白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白）在治疗前后则均无变化（P＞0.05）。已知参一胶囊维持治疗可以延长患者PFS及OS，而TNF-α、IL-1β及IL-6均与炎症介导的肿瘤进展有关［3］，由此推测参一胶囊抗肿瘤机制可能还与调节炎症反应有关。

由于是回顾性研究，因此病例选择难免有偏倚，比如治疗组服药天数最少的为76天，其中服药不满90天的共4例；治疗组有4例、对照组有3例服用阿片类止痛药物（曲马多或吗啡缓释片，但均不含非甾体类或皮质激素类药物）；对照组部分患者也接受调节免疫的中医药治疗，这些中药成分可能会对该组患者的炎症因子产生影响（显然治疗作用的可能性更大些）。即便如此，统计学分析仍显示参一胶囊维持治疗对肺癌相关炎症因子有显著的正面调节作用，即降低TNF-α、IL-1β及IL-6的表达，提示调节炎症介质/炎症反应可能是参一胶囊维持治疗抑制NSCLC进展的机制之一。

本文仅为参一胶囊维持治疗NSCLC作用于炎症因子相关机制的初步探索，研究中发现IL-10也有相应的变化，但其生物学效应尚不清楚，有待进一步明确。此外，前炎症因子TNF-α、IL-1β及IL-6表达下降的同时，是否伴有NF-κB等炎症通路的改变，将是进一步证实参一胶囊维持治疗抗NSCLC进展多作用机制的重要课题。

［1］徐舒，赵燕，赵永心，等.参一胶囊联合化疗后单药维持治疗对晚期非小细胞肺癌患者生存的影响［J］.广州中医药大学学报，2013，30（3）:337-340.

［2］王一，黎燕，沈倍奋，等.炎症:肿瘤的推进器［J］.国际药学研究杂志，2014，41（1）:63-67.

［3］陈赐慧，花金宝.炎症和炎性微环境在肺癌发生、发展及转移中的作用［J］.医学综述，2012，18（23）: 3953-3956.

［4］马路，周厚清，李成继.肺癌患者血清中炎症因子的水平［J］.中国卫生检验杂志，2008，18（8）: 1575-1576.

［5］董峰，杨金伟，齐晓伟.肺癌和肺部感染患者凝血指标和炎症因子的相关研究［J］.血栓与止血学，2014，20（5）:228-231.

［6］王青.人参皂苷Rg3的抗肿瘤作用及其机制研究［J］.黑龙江医药，2014，27（2）:296-300.

［7］储继红，许美娟，吴婷，等.人参皂苷Rg3药理学及药代动力学研究进展［J］.中国药物与临床，2011，11（2）180-182.

［8］李天志，陈正堂，彭江.参一胶囊和桂龙咳喘宁胶囊合用对COPD患者血清免疫球蛋白和相关细胞因子的影响 ［J］.重庆医学，2005，24（1）:78-82.

Influence of Shenyi capsule maintenance therapy on inflammatory factors in patients with advanced NSCLC:a Retrospective study

Xu Shu，Feng Gaofei.Guangzhou Jinan Biomedical Research And Development Center，Guangzhou 510632，China Song Yuhong.Guangzhou First People’s Hospital，Guangzhou 510180，China

Objective To retrospectively investigate the influence of Shenyi Capsule maintenance therapy on inflamma-tory factors in patients with advanced NSCLC. Methods Thirty seven patients with advanced NSCLC，who had become palliative or stable after first-line treatment with combined Shenyi capsule chemotherapy，were intentionally assigned to treatment group（group A，21 patients）and control group（group B，16 patients）.Shenyi capsule was given to group A（20mg p.o.，bid）until appearance of deterioration or intolerance，while no special treatment was given to group B.Leukocytes，neutrophils，C-reactive protein，tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin-1β（IL-1β），interleukin-1α（IL-1α），interleukin-6（IL-6）and interleukin-10（IL-10）were tested by blood specimens taken respectively on 1st day and 90th day. Results There were no statistical differences（P＞0.05）between the level of inflammatory factors on 1th day and 90th day in treatment group.In control group，however，TNF-α、IL-1β and IL-6 increased（P＜0.001，P=0.032、P=0.001 respectively）and IL-10 decreased significantly（P=0.035）.Furthermore，the level of TNF-α、IL-1β and IL-6 in treatment group were also higher（P＜0.001，P= 0.001，P=0.004 respectively），while IL-10 was lower（P=0.002）than control group on 90th day.There were no statistical differences（P＞0.05）between the two groups in the level of IL-1α，leukocyte，neutrophils or C reactive protein on 1th day and 90th day. Conclusion Shenyi capsule maintenance therapy could lower the expression of TNF-α、IL-1β and IL-6 in patients with advanced NSCLC，which indicates that the regulation of inflammatory reaction may be one of the mechanisms of inhibition from NSCLC progression in Shenyi capsule maintenance therapy.

Shenyi Capsule；NSCLC；Maintenance therapy；Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.005

2015-08-12）

广东省中医药管理局立项课题（2010292）